[发明专利]一种抗抑郁症原料药的制备方法

权利要求书

1.一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，包括以下步骤：

a)以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料，经Mannich反应，制得1-(N-甲基-N苄基)氨基-3-(2-噻吩基)-3-丙酮盐酸盐；b)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3羟基-3-(2-噻吩基)丙胺；

c)制备(RS)-(N-甲基-N苄基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺；

d)制备(RS)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺；

e)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐；

f)重结晶(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐，制备高纯度和高旋光性的(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐；

g)制备(S)-(N-甲基)-3-萘氧基-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，即盐酸度洛西汀。

2.根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于，所述

a)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其结构式为：

b)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺盐酸盐和多聚醛为原料，经Mannich反应、还原、脱苄基、拆分、重结晶、解离、成盐等制得；

c)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：在Mannich中使用的是N-甲基苄胺盐酸盐，未使用二甲胺盐酸盐，由于苄基较甲基更易离去，使得后续步骤中脱烷基反应效果更好、收率更高，虽然N-甲基苄胺盐酸盐比二甲胺盐酸盐贵，但最终产品的生产成本反而更低；

d)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：不使用昂贵的手性催化剂或相转移催化剂，改用具有高稳定性和高催化性能的金属催化剂，反应条件温和，生产成本较低，易于实现工业化生产；

e)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：将手性化合物的拆分放在脱烷基化之后进行，并采用独特的重结晶技术，将拆分后的混合物进行分离，制得较高纯度和较高旋光度的(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺/酒石酸盐；使最终得到的盐酸度洛西汀产品旋光度和光学纯度更高，能达到更好的治疗效果；

f)根据权利要求1所述之一种抗抑郁症原料药——盐酸度洛西汀制备工艺的改进和优化，其特征在于：采用更好的结晶溶剂和去溶剂的方法，避免了残留结晶溶剂对人体带来的危害。