[发明专利]扎那米韦中间体的制备方法和扎那米韦的制备方法

说明书

本发明涉及一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物的制备方法和扎那米韦的制备方法。本发明扎那米韦的制备方法是以唾液酸为原料，经过基团保护，环化生成环合物，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物，再脱去羟基保护剂乙酸酯，和脒基吡唑反应上呱基，得到扎那米韦。其中，用金属氨基物处理环合物一步得到乙酰化保护的氨基化合物是扎那米韦制备中的重大实质性突破，大幅缩短了合成步骤，简化了工艺操作。本发明用廉价的金属氨基物替代昂贵的三甲基叠氮硅开环，不仅降低了成本，也确保了生产工艺的安全性。本发明扎那米韦的制备方法总质量收率可达50％以上，比现有技术有大幅提高。

技术领域

本发明涉及一种扎那米韦中间体的新制备方法，本发明还涉及一种扎那米韦的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

扎那米韦(Zanamivir)是基于药物设计合成出来的第一类神经氨酸酶抑制剂，它和奥可他韦(Osel tamivir)是目前市面上为数不多的两种被批准用于治疗甲型和乙型流感病毒的药物。

扎那米韦于1989年被澳大利亚比奥塔(Biota)的科学家发现，于1990年授权给葛兰素史克公司用于临床治疗。1999年获得FDA批准并于美国上市，在中国销售的吸入剂商品名为乐感清。

扎那米韦，化学名称(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸，化学结构式如下：

扎那米韦有多种合成方法。由于唾液酸(N-乙酰神经氨酸)采用发酵或者酶合成的方法产业化成功后，因唾液酸价格比较低，以唾液酸为起始原料合成扎那米韦成为一种经济实用的生产方法。

ZL96107757.3号专利是扎那米韦的原研公司：澳大利亚比奥塔科学管理有限司(BIOTA SCIENT MANAGEMENT(AU))在中国申请的专利并已获得授权。该专利保护了扎那米韦化合物及其衍生物；也保护了这些物质的抗病毒应用，特别是用于治疗流感的用途；并且还保护了扎那米韦的合成方法。该专利合成扎那米韦的路线，就是葛兰素史克公司合成扎那米韦的生产路线，具体合成路线如下：

ZL96107757.3号专利以唾液酸(V)为原料，经两步合成，得到带保护基的唾液酸(IV)；然后生成环合物(III)；再利用昂贵的三甲基叠氮硅等叠氮化物开环来引入所需的氮原子，形成叠氮化合物(IIa)；经还原，得到保护的氨基物(IIb)；去羧基保护基甲酯，得到化合物(II)；然后去羟基保护，得到化合物(Ia)；最后和脒基吡唑反应上呱基，得到扎那米韦化合物(I)。然而，该方法不容易产业化，原因是从环合物(III)到(II)的过程中采用了叠氮化物，三甲基叠氮硅价格昂贵，加大了生产成本，而且叠氮化物和中间体存在的爆炸危险，给大规模工业生产带来了极大的危险性。另外，该专利按照唾液酸计算，总质量收率只有20％以下，产率非常低。

CN101704851A涉及一种抗高致病性禽流感化合物扎那米韦中间体(5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸甲酯)的制备方法，然而仅仅优化了唾液酸(V)的甲酯保护这一步，而在专利ZL96107757.3的基础上并没有实质性的进步。

CN102464640A在ZL96107757.3号专利的基础上做了一定的改进，即保护的氨基物(IIb)至扎那米韦(I)的工艺改进。ZL96107757.3号专利是在最后一步上呱基，而CN102464640A是先将保护的氨基物(IIb)中的氨基与脒基吡唑反应转化为胍基，然后酯基水解，脱保护基，制备得到扎那米韦。该方法在前面上呱基，不符合原子经济学，因为脒基吡唑价格昂贵，在前面上呱基，脒基吡唑用量必然多于后面上呱基的用量，因此该方法的成本必然会升高。

因此，寻求一种既安全、又成本低、产率高的扎那米韦制备方法，是扎那米韦工业制备领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容