[发明专利]扎那米韦中间体的制备方法和扎那米韦的制备方法

权利要求书

1.一种扎那米韦中间体乙酰化保护的氨基化合物(式II)的制备方法，包括：用金属氨基物与环合物(式III)反应，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)；其中，金属氨基物是氨基钠、氨基钙或氨基钾中的至少一种

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca。

2.如权利要求1的方法，包括：向环合物(式III)的有机溶剂溶液中加入金属氨基物，加热，在有机溶剂回流温度下反应6-8小时，淬灭反应，浓缩，加入溶剂溶解，洗涤，浓缩溶剂至干，重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)。

3.如据权利要求1或2的方法，其中，环合物(式III)与金属氨基物的质量比是1：0.05-0.5。

4.一种扎那米韦(式I)的制备方法，包括：用权利要求1-3中任一的方法制备乙酰化保护的氨基化合物(式II)，将制得的乙酰化保护的氨基化合物(式II)脱去羟基保护剂乙酸酯，再与脒基吡唑反应，得到扎那米韦(式I)

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca。

5.一种扎那米韦(式I)的制备方法，包括：

(a)唾液酸(式V)经过对羟基和羧基的基团保护，生成带保护基的唾液酸(式IV)；

(b)带保护基的唾液酸(式IV)进行环化反应，生成环合物(式III)；

(c)环合物(式III)与金属氨基物反应，生成乙酰化保护的氨基化合物(式II)，其中，金属氨基物是氨基钠、氨基钙或氨基钾中的至少一种；

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca

(d)乙酰化保护的氨基化合物(式II)脱去羟基保护剂乙酸酯，生成2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)；

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca

(e)2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)和脒基吡唑盐酸盐反应，得到扎那米韦(式I)

6.如权利要求5的方法，包括：

(a)将唾液酸(式V)，甲醇，强酸型离子交换树脂，在室温下搅拌10-20小时，至反应液呈溶解澄清的溶液，过滤掉树脂，浓缩甲醇至干；加入吡啶，对二甲氨基吡啶，冰水冷却下加入醋酐，室温搅拌10-16小时，浓缩吡啶至干；用乙酸乙酯溶解，洗涤，浓缩乙酸乙酯至干，得到带保护基的唾液酸(式IV)；

(b)向带保护基的唾液酸(式IV)的乙酸乙酯溶液中，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯，在40-50℃反应5-6小时；加水淬灭反应；搅拌，分去水层，洗涤，浓缩乙酸乙酯至干，得到环合物(式III)；

(c)向环合物(式III)的有机溶剂溶液中加入金属氨基物，加热，在有机溶剂回流温度下反应6-8小时，淬灭反应，浓缩，加入溶剂溶解，洗涤，浓缩溶剂至干，重结晶，过滤，烘干，得到乙酰化保护的氨基化合物(式II)；

(d)将乙酰化保护的氨基化合物(式II)，加入到适量水中，滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，控制反应终点的pH值为10-11，加入酸性离子交换树脂调pH为4-5，浓缩水至干，加入异丙醇重结晶，过滤，烘干，得到2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)；

(e)将2,3-二脱氢-4-氨基-N-乙酰神经氨酸(式Ia)，加入到适量水中，加入碳酸钠，然后加入脒基吡唑盐酸盐，在30-40℃下反应6-8小时；浓缩掉部分水，加入异丙醇，搅拌，析出固体粉末，过滤，异丙醇洗涤，烘干，得到扎那米韦粗品，再通过异丙醇-水重结晶，过滤，烘干，得到药用级的扎那米韦。

7.如权利要求6的方法，其中，步骤(a)中，唾液酸(式V)与甲醇、强酸型离子交换树脂的质量比是1：8-12：0.01-0.1；唾液酸(式V)与吡啶、对二甲氨基吡啶的质量比是1：8-12：0.01-0.05；唾液酸(式V)与醋酐的质量比是1：1-3。