[发明专利]一种提高比伐卢定药物稳定性的方法

说明书

本发明公开了一种提高比伐卢定药物稳定性的方法，该方法将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为‑188℃~‑55℃，升华干燥温度为‑40℃~10℃，解析干燥温度为10℃~60℃。本发明方法采用碳酸氢钠作为pH调整剂，其更温和，能有效降低降解几率；采用超低温冷冻干燥提高产品溶解速度，降低产品水分含量，提高产品稳定性。经实验验证，本发明方法经冻干后的即为注射用比伐卢定制剂，该制剂的质量及稳定性有了显著的提高。提高了产品的均一性，降低了用药风险。

技术领域

本发明涉及比伐卢定药物制剂制备技术领域，特别是一种提高比伐卢定药物稳定性的方法。

背景技术

比伐卢定(bivalirudin)是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。早期的临床研究显示：比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，比伐卢定可用于替代肝素。

比伐卢定制剂于2000年批准在美国上市，上市品种为AngiomaxTM，国内有两家获批，由于比伐卢定原料药对热敏感，对酸碱敏感，制备过程中极不稳定，主要体现在料液的配制和产品的冻干工艺上。公开专利文献CN100586422C中采用0.5mol/L的碳酸钠调整pH，需要加入大量的pH调节剂，不易控制；公开专利文献CN104146969A中报道了用氢氧化钠作为pH调节剂，由于比伐卢定原料对碱敏感，调整过程中易产生Asp⁹比伐卢定杂质及片段杂质；公开专利文献CN104338117A中所采用的冻干法预冻温度为-30℃，预冻缓慢，产品溶解速度慢；公开专利文献CN102813908A采用了退火的方法提高制剂的稳定性，虽然有一定的改善，但操作复杂，改善不明显。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的提高比伐卢定药物稳定性的方法，该方法操作简单，能大大提高其稳定性。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种提高比伐卢定药物稳定性的方法，其特点是：将比伐卢定原料药制成冻干液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针；干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0；超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度为-188℃~-55℃，升华干燥温度为-40℃~10℃，解析干燥温度为10℃~60℃。

本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.3~5.7。

本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：干燥前用1.5 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.5。

本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：干燥时，预冻阶段采用液氮作预冻料液。

本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度-180℃~-60℃，升华干燥温度-20℃~1℃，解析干燥温度20℃~45℃。

本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：超低温真空冷冻干燥过程中：预冻温度-180℃~-80℃。

本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：超低温真空冷冻干燥过程中：真空度设定为极限真空~1.0 mbar。