[发明专利]氯巴占的制备方法

说明书

本发明提出了一种氯巴占的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：1)以2‑硝基‑5‑氯二苯胺与丙二酸单乙酯酰氯为原料，在有机溶剂中回流反应，反应结束后，将反应体系中的有机溶剂减压蒸干，然后加入精制溶剂进行精制处理得到式II化合物：2)将式II化合物经锌粉还原，氨解环合生成Ⅲ化合物：3)将式III化合物在碱的醇溶液中与碘甲烷反应即可得到氯巴占，其中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂与氢氧化钾中的一种或者多种。该方法制备得到的氯巴占杂质少，纯度高。

技术领域

本发明属于1，5-苯二氮卓类衍生物制备技术领域，具体涉及一种氯巴占的制备方法。

背景技术

癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80％在发展中国家。每年还出现200万新癫痫患者。发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的癫痫患病率分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。

数据显示，我国的癫痫患病率为7‰，与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近。而上世纪80年代初的一项调查显示，1983年我国癫痫患病率仅为4.4‰，比发达国家还要低。短短20年时间，我国癫痫患者人数已升至900万之多，且每年有将近40万的新发病人。在这些癫痫患者中，儿童和青少年仍是癫痫高发人群，0～9岁患者占38.5％，10～29岁患者占近40％。

目前市场上同类产品用于治疗癫痫的许多药物如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸钠等，但是它们有如下的缺陷：⑴在血药浓度达到充分控制发作的水平之前常需数日或数周之久；⑵每个药物具有其对癫痫的某种发作形式的显著作用，但不能对各种类型的癫痫都有作用；⑶对癫痫持续状态，不能迅速奏效。相对而言，苯二氮卓类药物则有三个优点：⑴控制抽搐的发作起效非常迅速(常在数小时或数天)；⑵对各种类型的癫痫：小发作(失神或肌阵挛性)、全身性发作(原发或继发)及所有的部分性发作(单纯或复杂性)均有作用；⑶可口服治疗慢性癫痫或非经肠道给药治疗急性癫痫特别是癫痫持续状态。

氯巴占的中文化学名称为7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮杂-2，4(3H)-二酮，是第一个应用于临床的1，5-苯二氮卓类衍生物。其作用机制为增强GABA (γ-氨基丁酸)能神经传递功能和突触抑制效应，还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。其药理活性与其他苯二氮卓类药物相似，具有抗焦虑和抗惊厥作用，抗电休克作用的ED50比地西泮小而比苯巴比妥、丙戊酸钠大。

氯巴占相关专利有US3984398与US3836653，其公开的氯巴占合成路线如下：

在制备氯巴占(I)时，上述专利采用强碱如氨基钠乙醇钠等，此类碱性较强，不仅能夺取N位上氢与碘甲烷生成氯巴占，而且能夺取化合物Ⅲ五元环上亚甲基上氢，形成碳负离子，从而与碘甲烷反应生成杂质Ⅳ，上述合成路线导致合成的氯巴占纯度不高，影响其药效发挥与应用。

发明内容

本发明提出一种氯巴占的制备方法，该方法制备得到的氯巴占杂质少，纯度高。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种氯巴占的制备方法，包括以下步骤：

1)以2-硝基-5-氯二苯胺与丙二酸单乙酯酰氯为原料，在有机溶剂中回流反应，反应结束后，将反应体系中的有机溶剂减压蒸干，然后加入精制溶剂进行精制处理得到式II化合物：

2)将式II化合物经锌粉还原，氨解环合生成Ⅲ化合物：

3)将式III化合物在碱的醇溶液中与碘甲烷反应即可得到氯巴占，