[发明专利]一种合成光学纯生物素中间体内酯的方法

说明书

本发明涉及一种催化去对称化还原酸酐I制备光学纯生物素中间体内酯II的方法。所述方法以生物素中间体酸酐I为反应底物，在过渡金属催化下制备光学纯生物素中间体内酯II的方法，相比于传统方法，具有催化剂用量低，转化率高，ee值高，成本较低，且操作简单、绿色环保的特点，适于大规模工业化生产。

技术领域

本发明属有机化学领域，具体涉及一种合成光学纯生物素中间体内酯的方法。

背景技术

(+)-生物素(Biotin)又称维生素H、维生素B7，是一种水溶性B族维生素。它是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能必需的营养素，广泛应用于医药、饲料、生物技术等行业。

目前工业上生产生物素大多基于改进的Sternbach法(详见US2,489,235、US2,489,238、US3,740,416，US4,014,895，US3,876,656，US4,403,096，JP61254590)，该法的关键是合成如式II所示光学纯S中间体(3aS,6aR)-内酯，有众多方法描述了该内酯的合成。一种是将环酸酐与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯，再用手性拆分试剂进行非对映体结晶拆分成所需的(3aS,6aR)-环酸单酯，进而经硼氢化锂还原、关环得到关键手性中间体(3aS,6aR)-内酯。常用的手性拆分试剂有伪麻黄碱(Helv.Chim.Acta 1970,53,991-999)、脱氢松香胺(EP173185A1)、(S)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇(EP92194A1)、(1S,2S)-苏式-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇等。然而，上述获得关键手性中间体(3aS,6aR)-内酯的方法具有操作繁琐、单次拆分率低(30％左右)以及成本高的缺陷。另一类合成手性中间体(3aS,6aR)-内酯的方法是利用手性助剂对环酸酐进行非对映选择性开环进而经一系列官能团转化得到。如常用的手性助剂是(S)-N-甲基-苯乙胺(EP44158A1)、N-甲基麻黄碱(WO2001025215A2)、手性醇(WO2004094367A2)等。此类方法往往立体选择性和收率都较好，但缺点在于尚需繁琐的步骤才能获得(3aS,6aR)-内酯，且收率不高，所用手性试剂价格昂贵、回收困难等。第三类制备手性中间体(3aS,6aR)-内酯的方法是利用酶或小分子催化的办法得到。如利用猪肝酶催化水解内消旋二甲酯的方法得到光学纯的羧酸中间体，然后经系列官能团转化得到手性(3aS,6aR)-内酯(EP84892A2；Adv.Synth.Catal.2005,347,549-554.)。此法往往能获得较好的光学选择性，但由于酶易变、含量低、提取分离困难等原因，工业化应用受到限制。利用有机小分子为催化剂对环酸酐开环制备手性(3aS,6aR)-内酯，常用的小分子催化剂为喹啉衍生物DHQD-PHN(Synthesis 2001,1737-1741)、手性胺(1S,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-N,N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇(Adv.Synth.Catal.2009,351(4),547-552)、金鸡纳生物碱衍生物(CN101215291A,CN101284837A)、BINOL(Tetrahedron Lett.1993,34(7),1167-70)等。此法虽然收率和选择性较好，但催化剂制备较繁琐，且用量较大，实用价值受到限制。第四类制备手性中间体(3aS,6aR)-内酯的方法是利用手性池(Chiral Pool)的办法。如Seki先后报道了以L-天冬氨酸(Synthesis 2002,361-364.)和L-半胱氨酸(Chem.-Eur.J.2004,10(23),6102-6110)为手性池，合成手性(3aS,6aR)-内酯；Deshmukh等人以易制备的手性内酰胺为合成子经7步反应制备手性(3aS,6aR)-内酯(Synthesis 2007,1159-1164)；陈芬儿等于2007年报道了D-甘露糖为手性池合成了手性(3aS,6aR)-内酯(Carbohydrate Res.2007,342,2461-2464)。上述方法步骤均较繁琐，应用受到限制。