[发明专利]间三氟甲基肉桂醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种间三氟甲基肉桂醛的制备方法，它是由间三氟甲基苯甲醛与乙醛在碱性催化剂的存在下经一步羟醛缩合反应制得；其中，碱性催化剂为DBU、三乙胺或者二异丙基乙基胺，DBU与间三氟甲基苯甲醛的摩尔比为1∶10～3∶5；乙醛与所述间三氟甲基苯甲醛的摩尔比为1∶1～5∶1；缩合反应是在甲醇、甲基叔丁基醚或者四氢呋喃的存在下进行的。本发明的方法合成路线短，反应条件温和，操作简单，尤其是通过选择合适的碱性催化剂，能够以较好的收率得到纯度在98%以上的产品，从而适合大规模工业化生产，具有较大的应用价值。

技术领域

本发明属于精细化学品技术领域，具体涉及一种间三氟甲基肉桂醛的制备方法。

背景技术

间三氟甲基肉桂醛是合成盐酸西那卡塞的重要中间体。

现有技术公开的间三氟甲基肉桂醛的制备方法主要有以下几种：

（一）以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，先与乙酸酐缩合得到间三氟甲基肉桂酸，再与哌啶缩合得到酰胺中间体，最后经红铝还原得到。其合成路线如下：

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（二）以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，先与丙二酸缩合得到间三氟甲基肉桂酸，再与羰基二咪唑缩合得到活性酯中间体，最后经红铝还原得到。其合成路线如下：

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上述两种方法的不足在于：（1）合成路线较长，总收率较低。（2）还原反应需要使用价格较贵的红铝，不仅导致生产成本较高，而且红铝的副产物后处理较为困难。

（三）以间三氟甲基肉桂酸为起始原料，先与氯甲酸乙酯缩合成混酐，再用硼氢化钠还原得到间三氟甲基苯丙烯醇，最后用二氧化锰或者TEMPO氧化得到。其合成路线如下：

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该方法的不足在于：（1）合成路线较长，总收率较低，生产成本较高。（2）采用硼氢化钠还原难以控制。（3）采用二氧化锰氧化会产生较多的有害固体废弃物。

（四）以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，在碱溶液和乙醇形成的混合溶剂中与乙醛进行缩合反应得到【参见中国专利文献CN104592037A】。其中，碱溶液为氢氧化钠水溶液或者氢氧化钾水溶液，其质量分数为1～3%；碱溶液与乙醇的体积比为5～10∶1；间三氟甲基苯甲醛与乙醛的摩尔比为1∶3.5～4.5；缩合反应温度为25～30℃，反应时间为5～10h。

该方法的不足在于：经申请人多次实验发现采用该方法制得的间三氟甲基肉桂醛纯度较低，不到90%。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种纯度和收率均较高的间三氟甲基肉桂醛的制备方法。

实现本发明上述目的的技术方案是：一种间三氟甲基肉桂醛的制备方法，它是由间三氟甲基苯甲醛与乙醛在碱性催化剂的存在下经一步羟醛缩合反应制得。

申请人通过大量研究发现：该缩合反应使用羟醛缩合常用的无机弱碱，如碳酸钠、碳酸钾等，无反应现象发生；而使用羟醛缩合常用的无机强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等，生成的产物较杂且难以分离，导致纯度很低，不到90%；而使用常规的有机碱，如吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）等同样无反应现象发生。

为此，申请人通过大量研究最终发现：该缩合反应在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、三乙胺或者二异丙基乙基胺这三种有机碱能够得到纯度在98%以上的产物。

然而，采用三乙胺和二异丙基乙基胺反应速度较慢，时间较长，而且收率相对较低，因此，碱性催化剂优选为DBU。

上述DBU与间三氟甲基苯甲醛的摩尔比为1∶10～3∶5，优选为1∶5。