[发明专利]一种靶向光热黑磷纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医用纳米材料技术领域，特别是涉及一种靶向光热黑磷纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

作为威胁人类健康的重大恶性疾病之一，癌症的治疗无论是化学治疗、手术治疗或放射治疗都是对身体有极大副作用的，并且在发生恶性转移以后，无论采用上述何种方式都难以彻底治愈。虽然已有大量的人力、物力、财力已经投入到癌症的研究，但进展十分有限、并且其有效治疗仍然是人类面对的极大考验。

有研究表明，将纳米技术应用到癌症诊断治疗领域，具有广阔的前景及临床价值。光热治疗作为一种新型的癌症治疗方式，利用光热转换产生的热效应以杀死癌细胞、对肿瘤部位进行热消融治疗，其照射用的激发光一般采用近红外光，是一种非侵入性的癌症治疗方式，能够有效穿透人体正常组织到达癌症部位，极大程度地减少对正常组织的损害。

近期研究发现，黑磷二维材料由于具有低毒性、高消光系数和高光热转换效率，在生物医用领域，尤其是癌症的光热治疗方面具有极大的应用潜力。然而，现有方式制备的单纯黑磷纳米材料在直接应用于癌症的光热治疗时，其在生理状态下稳定性较差，并且血液循环时间不长，且在癌症部位的富集效果有待改善。

发明内容

鉴于此，本发明第一方面提供了一种靶向光热黑磷纳米制剂，该靶向光热黑磷纳米制剂稳定性高、靶向识别能力好、光热性能优异、能够有效杀死癌细胞，可在细胞层面进行癌症的靶向光热治疗。

第一方面，本发明提供了一种靶向光热黑磷纳米制剂，包括黑磷纳米薄片、通过静电引力吸附在所述黑磷纳米薄片表面的聚乙二醇、以及通过酰胺键连接在所述聚乙二醇上的叶酸，所述聚乙二醇的一端为氨基，另一端为亚氨基，所述亚氨基的氮原子与所述叶酸中的羰基碳原子相连构成所述酰胺键，所述叶酸暴露在所述纳米制剂的最外层。

本发明通过采用聚乙二醇对黑磷纳米薄片进行修饰，并同时采用叶酸进行靶向修饰，其中，聚乙二醇可以有效避免黑磷纳米薄片发生聚集，且聚乙二醇兼具亲水特性和极性，可以显著抑制免疫系统的识别，减少单核-吞噬细胞系统的吞噬，并有效延长纳米薄片的血液长循环时间，从而增强纳米制剂的生物利用度和癌症部位的富集。而叶酸暴露在所述纳米制剂最外层提供靶向配体，所述靶向配体可以和癌细胞特异性结合，提高纳米制剂对癌细胞的靶向特异性，进一步增强纳米制剂在癌症部位的聚集，显著提高光热治疗效果。

可选地，所述靶向光热黑磷纳米制剂通过将黑磷纳米薄片、双氨端聚乙二醇、叶酸按质量比(1～3)∶(5～12)∶(2～6)配比制得。

本发明中，所述黑磷纳米薄片的尺寸为50nm-200nm。

本发明中，所述黑磷纳米薄片的厚度为2nm-3nm。

本发明中，所述双氨端聚乙二醇的重均分子量为550-30000。

本发明第一方面提供的所述靶向光热黑磷纳米制剂，稳定性高、靶向识别能力好、光热性能优异、能够有效杀死癌细胞，可在细胞层面进行癌症的靶向光热治疗，从而可显著减少黑磷纳米薄片的体内清除；且该靶向光热黑磷纳米制剂具有良好的生物相容性，可通过生物降解或者正常的生理途径排出体外，对生物体无毒副作用、生物安全性高。

第二方面，本发明提供了一种靶向光热黑磷纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：

提供黑磷纳米薄片；

将羟基琥珀酰亚胺活化叶酸加入到双氨端聚乙二醇的二甲基亚砜溶液中，并加入适量催化剂，得到混合溶液，所述混合溶液在室温、避光条件下进行搅拌反应16-32小时，反应完成后过滤，得到叶酸修饰的聚乙二醇，所述叶酸通过酰胺键连接在聚乙二醇上，所述聚乙二醇的一端为氨基，另一端为亚氨基，所述亚氨基的氮原子与所述叶酸中的羰基碳原子相连构成所述酰胺键；

依次采用探针超声、磁力搅拌的方式，在所述黑磷纳米薄片的表面包覆叶酸修饰的聚乙二醇，得到靶向光热黑磷纳米制剂，所述叶酸修饰的聚乙二醇通过静电引力吸附在所述黑磷纳米薄片表面，所述叶酸暴露在所述靶向光热黑磷纳米制剂的最外层。

本发明中，可选地，所述黑磷纳米薄片、双氨端聚乙二醇、叶酸按质量比(1～3)∶(5～12)∶(2～6)投料。

本发明中，所述催化剂可以是三乙胺。所述催化剂与反应体系的体积比为1:75-85。

本发明中，可选地，所述探针超声的时间为20-40分钟，所述探针超声过程中，持续超声45秒-1小时，及等待15秒-1小时为一个周期，功放为12％-20％。

本发明中，可选地，所述磁力搅拌的转速可以为800rpm-1200rpm，持续时间为3-4小时。