[发明专利]一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，该制备方法包括以下步骤：步骤一：式D所示的化合物在过氧化苯甲酸叔丁酯、碳酸钠以及R‑1,1’‑联‑2‑萘酚存在下发生环合反应得到式E所示的化合物；步骤二：将式E所示的化合物与2‑氨基‑6‑氯‑嘌呤发生mitsunobu反应得到式F所示的化合物；步骤三：将式F所示的化合物在酸性水溶液中进行水解反应得到恩替卡韦；以及式D所示的化合物的制备方法。本发明有效减少了反应步骤，整体收率大大提高，特别是式A所示的化合物中间体和式E所示的化合物中间体收率明显高，缩酮保护羟基更容易脱除保护，进一步保障了恩替卡韦的收率，该方法条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法。

背景技术

恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一种有效的，选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究开发，用于治疗乙型肝炎。体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。大量临床试验表明，它对肝细胞内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有强的抗病毒能力，同时该化合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性低。

全世界有3.5亿～4亿乙型肝炎病毒感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。我国约有1.2亿HBV感染者，占世界总数的1/3，居世界第一位，慢性乙型肝炎患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者大多数情况下需要终生进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。米钱乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率超过80％。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其显著的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理总局SFDA批准在中国上市。该药物专利已经于2008年到期，但是因为其合成难度巨大，其活性成分(API)目前市场价格高昂，生产厂家不多。

恩替卡韦作为碳环核苷酸类似物，其合成方法非常复杂。现有技术中，关于恩替卡韦或者中间体的报道很多，例如CN105524064A、CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102863444B、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1等等。

现有技术中的合成方法还存在着较多的问题，例如试剂昂贵、反应条件苛刻、分离纯化困难、原子利用率低、收率不高等，不适合大规模工业化生产。其中，CN102863444B公开了一种嘌呤衍生物的制备方法，具体公开了恩替卡韦及其中间体的制备方法，该方法使用手性化合物为起始原料，所用原料价格昂贵且获取渠道有限，另外，该方法环戊烷中间体的制备收率较低，进一步提高了生产成本，具体合成路线如下：