[发明专利]一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法有效
申请号: | 201611041615.4 | 申请日: | 2016-11-12 |
公开(公告)号: | CN106749248B | 公开(公告)日: | 2018-10-30 |
发明(设计)人: | 王传秀 | 申请(专利权)人: | 新昌县勤勉贸易有限公司 |
主分类号: | C07D473/18 | 分类号: | C07D473/18;A61P31/20 |
代理公司: | 北京科亿知识产权代理事务所(普通合伙) 11350 | 代理人: | 汤东凤 |
地址: | 312500 浙江省绍*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 恩替卡韦 制备 收率 化合物中间体 抗病毒药物 过氧化苯甲酸叔丁酯 氨基 酸性水溶液 环合反应 水解反应 缩酮保护 有效减少 碳酸钠 脱除 萘酚 嘌呤 羟基 | ||
1.一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法,其特征在于,该制备方法包括以下步骤:
步骤一:式D所示的化合物在过氧化苯甲酸叔丁酯、碳酸钠以及R-1,1’-联-2-萘酚存在下发生环合反应得到式E所示的化合物;
步骤二:将式E所示的化合物与2-氨基-6-氯-嘌呤发生mitsunobu反应得到式F所示的化合物;
步骤三:将式F所示的化合物在酸性水溶液中进行水解反应得到恩替卡韦;
步骤一中,式D所示的化合物与过氧化苯甲酸叔丁酯、碳酸钠以及R-1,1’-联-2-萘酚的用量的摩尔比为1:0.5~1:2~3:0.05~0.2;步骤一的反应温度为20~40℃;
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤二中,mitsunobu反应的具体过程包括:将式E所示的化合物、2-氨基-6-氯嘌呤、三苯基膦、偶氮甲酸二乙酯加入到无水四氢呋喃中,在0~5℃搅拌反应1~2小时,反应结束,倾入水中,乙酸乙酯萃取,氢氧化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,重结晶得式F所示的化合物;其中,式E所示的化合物、2-氨基-6-氯嘌呤、三苯基膦、偶氮甲酸二乙酯的用量摩尔比为1:1.2~1.5:1.5~2:2~3。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤三中,所述酸性水溶液为三氟乙酸的水溶液或者盐酸水溶液。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法,其特征在于,所述式D所示的化合物由以下步骤合成:
1)式III所示的化合物在双(三甲基硅基)氨化钠作用以及氯化钯催化下与三甲基硅基乙炔在-10~5℃搅拌反应8~12小时,反应完毕,淬灭反应,二氯甲烷萃取,水洗,浓缩干燥得式A所示的化合物;
2)将式A在对甲苯磺酸存在下与丙酮进行回流反应,反应完毕,反应液水洗、二氯甲烷萃取,碳酸氢钠洗涤,浓缩干燥得到式B所示的化合物;
3)式B所示的化合物脱硅烷基、苄基得到式C所示的化合物;
4)式C所示的化合物氧化得到式D所示的化合物;
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,式III所示的化合物与双(三甲基硅基)氨化钠、氯化钯、三甲基硅基乙炔的用量摩尔比为1:2~3:0.1~0.3:1.2~1.5。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,反应溶剂为乙醚、四氢呋喃。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤3)的反应过程包括将式B所示的化合物与甲醇钠在甲醇中在40~50℃中搅拌反应3~6小时得到式C所示的化合物。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤4)的反应过程包括将式C所示的化合物在碳酸氢钠存在下与Dess-Martin氧化剂反应得到式D所示的化合物。
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