[发明专利]阿司匹林抗癌药物偶联物、合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种阿司匹林抗癌药物，结构如式(1)所示：式(1)中：A来源于能与阿司匹林的羧基进行酰基化反应的抗癌药物。本发明公开了一种阿司匹林抗癌药物偶联物的制备方法，包括：将阿司匹林或者阿司匹林前体化合物和抗癌药物在有机溶剂中进行酰基化反应，制备得到所述的阿司匹林抗癌药物偶联物。本发明同时公开了一种阿司匹林‑抗癌药物的偶联物在抑制肿瘤细胞增殖的作用效果。本发明将阿司匹林与喜树碱类药物或者紫杉醇类药物偶联，结合了阿司匹林和抗癌药物两者的协同作用，进一步增加了对肿瘤细胞的抑制作用，与单纯的抗肿瘤药物相比，本发明得到的阿司匹林药物偶联物取得了良好的增效性能。

技术领域

本发明属于抗癌药物研究技术领域，具体是涉及一种阿司匹林抗癌药物偶联物和制备方法及其应用。

背景技术

阿司匹林，化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，于1898年上市，到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。而且阿司匹林在体内还具有抗血栓的作用，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。近年来研究发现阿司匹林具有抑制肿瘤的发生和进展的作用，于是作为一种新型的抗癌药物—阿司匹林重新引起了人们极大的兴趣(Effect ofdaily aspirin on long-term risk of death due to cancer:analysis of individualpatient data from randomised trials,The Lancet,2011,377,31-41；Long-termeffect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality:20-yearfollow-up of five randomised trials,The Lancet,2010,376,1741-1750)。

阿司匹林有文献报道能够通过化学合成的方式跟顺铂类药物形成偶联物，并产生协同效果。例如，公开号为CN102942594A的专利文献公开了一种抗癌药用阿司匹林铂配合物及其制备方法，该专利文献通过配体的N原子与铂的配位作用把胺或杂环胺配位到铂原子上，再通过配位作用引入卤素或羟基、羧酸根或取代羧酸根，然后氧化成四价铂，在轴向接上阿司匹林分子，形成轴向有一个阿司匹林分子单取代或两个阿司匹林分子双取代的四价铂类配合物。由于铂的四价状态比较惰性，对机体仅有很小的毒副作用，而且改变了药物的摄取途径，提高药物的抗癌活性，具有与顺铂同等甚至更优越的抗肿瘤活性，而且对耐药细胞也有很好的杀伤作用。

Rakesh K.Pathak等(The Prodrug Platin-A:Simultaneous Release ofCisplatin andAspirin,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1963–1967)和Qinqin Cheng等(Theligation of aspirin to cisplatin demonstratessignificant synergistic effectson tumor cells,Chem.Commun.,2014,50,7427-7430)也分别公开了阿司匹林跟顺铂类药物形成偶联物的相关研究。

喜树碱类药物从1961年开始临床试验，70年代开始应用于临床，可特异性地抑制拓扑异构酶I的活性，是一类很有发展前途的抗癌药。喜树碱母核的水溶性很差，生物利用度低，因此，相应的水溶性好、毒副作用小而且抗肿瘤活性高的喜树碱类衍生物方面的相关研究发展迅速。近几年来，关于喜树碱药动学、药效学、衍生物及制剂研究等方面的专利多达上千篇。