[发明专利]一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法

说明书

本发明提供一种合成三取代的N‑杂三元环化合物的方法，以N‑磺酰酮亚胺和甲基酮为原料，在催化剂、TFA和溶剂的作用下发生第一步Minnich加成反应，反应完成后，将反应液在真空下旋去溶剂，加入碘化钾、TBHP、金属盐添加剂、四氢呋喃发生第二步关环反应，反应完成后分离提纯即可得到三取代的N‑杂三元环产物。该方法使用一锅法，避免了中间繁琐的分离过程，操作简单，可以高立体选择性地得到三取代的N‑杂三元环产物，该方法是目前获得三取代的N‑杂三元环的首例方法。

技术领域

本发明涉及化合物的有机合成，具体涉及一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法。

背景技术

N-杂三元环化合物存在于很多具有生物活性的天然产物中，现有一些上市药物也含有N-杂三元环的活性骨架结构，如下列分子均为具有生物活性的N-杂三元环化合物((a)Mitomycin C:Current Status and New Developments；Carter,S.K.,Crooke,S.T.,Eds.；Academic:NewYork,1979；p254.(b)Sweeney,J.B.Chem.Soc.Rev.2002,31,247.(c)Nakao,Y.；Fujita,M.；Warabi,K.；Matsunaga,S.；Fusetani,N.J.Am.Chem.Soc.2000,122,10462.(d)Ismail,F.M.D.；Levitsky,D.O.；Dembitsky,V.M.Eur.J.Med.Chem.2009,44,3373.)。

N-杂三元环化合物，由于环张力的存在，具有内在的不稳定，其环张力大约为26.7kcal/mol(Bach,R.D.；Dmitrenko,O.J.Org.Chem.2002,67,3884.)。由于这一特性，N-杂三元环化合物在合成中具有重要的作用，通常可以作为一种合成的中间体，通过开环反应得到一些较为特殊的化合物((a)Yudin,A.K.Aziridines and Epoxides in OrganicSynthesis；Wiley-VCH:Weinheim,2006.(b)Botuha,C.；Chemla,F.；Ferreira,F.；Perez-Luna,A.Heterocycles in Natural Product Synthesis；Ma-jumdar,K.C.,Chattopadhyay,S.K.,Eds.；Wiley-VCH:Weinheim,2011；pp 3.(c)Stankovic,S.；D’hooghe,M.；Catak,S.；Eum,H.；Waroquier,M.；Van Speybroeck,V.；De Kimpe,N.；Ha,H.J.Chem.Soc.Rev.2012,41,643.)。

而另一方面，N-杂三元环内在的不稳定性也决定了其合成的困难，特别是对于多取代的N-杂三元环化合物，迄今仍是一个挑战性的课题。虽然N-杂三元环的合成已受到较多关注，但是，高立体选择性的合成多取代的N-杂三元环仍是一个难题。2016年，马军安课题组发展了一种二取代的N-杂三元环化合物的合成策略，他采用缩醛胺与β-酮酸发生Minnich-C-H氨化串联反应合成了二取代的N-杂三元环化合物。而对于三取代的N-杂三元环，由于取代基的增加，使三元环更加拥挤，也增加了它的不稳定性，故在合成中仍是一个亟待解决的问题。

说明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，该方法催化剂简单易得，催化效率较高，可以高立体选择性的得到三取代的N-杂三元环产物。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，

一种三取代的N-杂三元环化合物的合成方法，包括以下步骤：

1)具有式I结构的N-磺酰酮亚胺和具有式II结构的甲基酮在具有式III结构的催化剂、TFA和溶剂的作用下发生Minnich加成反应；