[发明专利]一种N-Boc联苯丙氨醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑Boc‑联苯丙氨醛的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将N‑Boc‑联苯丙氨醇和2‑碘酰基苯甲酸进行氧化反应，得到N‑Boc‑联苯丙氨醛即可。该方法操作简单、收率高、纯度高、成本低、污染少、适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种N-Boc联苯丙氨醛的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

诺华公司最近推出的治疗心血管疾病的新药Entresto，用于治疗NYHAⅡ-Ⅳ级心衰患者，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统。Entresto是失去专利保护的抗高血压药物缬沙坦和一种新型抗高血压药物Sacubitril的组合药品，用于心脏衰竭的治疗。

对于新型药物Sacubitril脑啡肽酶抑制剂的合成，文献虽有几种不同路线的报道，但大多都涉及到N-Boc联苯丙氨醇转化为N-Boc联苯丙氨醛的转化。有关这一氧化过程，目前只看到九州药业和诺华公司在WO2014032627报道了使用TEMPO催化氧化的工艺。该工艺的优点是原料较便宜，但是操作繁琐，溶剂用量大，体系庞大，所得产物的收率一般在70～75％。

因此，本领域亟需一种操作简单、收率高、纯度高、成本低、污染少、适合工业化生产的N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有的N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法操作繁琐、收率低等缺陷，因而，本发明提供了一种N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法。该方法操作简单、收率高、纯度高、成本低、污染少、适合工业化生产。

本发明提供了一种N-Boc-联苯丙氨醛的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将N-Boc-联苯丙氨醇和2-碘酰基苯甲酸(IBX)进行氧化反应，得到N-Boc-联苯丙氨醛即可；

其中，所述的N-Boc-联苯丙氨醇和所述的N-Boc-联苯丙氨醛中的“*”表示标注的碳原子为手性碳原子，且其构型相同(因此，所述的N-Boc-联苯丙氨醇和所述的N-Boc-联苯丙氨醛同时为R构型、S构型、或者、R构型和S构型的混合物；也即该反应不发生构型翻转)。

在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选腈类溶剂、芳香烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，本发明特别优选1,2-二甲氧基乙烷(DME)。所述的芳香烃类溶剂可为本领域该类反应常规的芳香烃类溶剂，本发明特别优选甲苯。所述的腈类溶剂可为本领域该类反应常规的腈类溶剂，本发明特别优选乙腈。

在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的体积质量比可为本领域该类反应常规的体积质量比，较佳地为3～12mL/g，更佳地为4～8mL/g，最佳地为5～6mL/g。

在所述的氧化反应中，所述的2-碘酰基苯甲酸与所述的N-Boc-联苯丙氨醇的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0～2.0，更佳地为1.1～1.6(例如1.3～1.4)。

在所述的氧化反应中，所述的氧化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为30～120℃(又例如110℃)，更佳地为50～90℃，最佳地为75～85℃。

在所述的氧化反应中，所述的氧化反应可采用本领域该类反应常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)。当以TLC进行反应终点监测时，一般以N-Boc-联苯丙氨醇不再反应作为反应的终点。所述的氧化反应的时间可以为0.5～3小时(例如0.5～2小时，又例如1小时)。