[发明专利]一种普拉曲沙中间体的精制方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙中间体的精制方法。所述方法包括步骤：将中间体10‑炔丙基‑10‑去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS‑6)粗品加入精制溶剂加热溶解，活性炭脱色，热滤，滤液降温搅拌析晶，滤饼用精制溶剂洗涤，即得到高纯度的普拉曲沙中间体PLQS‑6。所用精制溶剂均为低沸点溶剂，不但避免了DMF、DMSO等溶残的超标的问题，还利于对精制溶剂进行回收利用，节省成本。避免了柱色谱分离的应用，提高了收率，简化了整个工艺操作，且操作方法简单，收率与纯度较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙中间体的精制方法。

背景技术

普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，为首个获FDA批准上市的治疗外周T细胞淋巴瘤新型靶向叶酸制剂。普拉曲沙化学名称为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。由Joseph I.DeGraw；J William T.Colwell等人在《Synthesis and Antitumor Activity of10-Propargyl-10-deazaaminopterin》J.Medical Chem.36:2228-2231(1993)中首先公开。接着Sirotanak et al和O’Connor et al对它也进行了研究。其分子结构如下所示：

普拉曲沙的合成是以对羧基苯乙酸为起始原料，经过一系列的化学转换得到的。首先要合成中间体4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(PLQS-1)，中间体ɑ-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)，中间体10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(PLQS-3)，中间体10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-4)，中间体10-炔丙基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-5)，中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)，最后得到终产品普拉曲沙。

中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)中的杂质产生主要有：1)合成过程中在缩合剂的作用下，分子间的缩合产生；2)使用L-谷氨酸二甲酯盐酸盐作为起始原料，其中含有杂质为D-谷氨酸二甲酯盐酸盐、L-天冬氨酸二甲酯、二聚谷氨酸二甲酯，使得PLQS-6纯度不高。而现有技术中对中间体(PLQS-6)的精制方法报道较少，在专利CA1960734A和WO2014016740A2中使用CHCl₃-MeOH(10：1)洗脱硅胶色谱法纯化10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)，50％收率，纯度99.75％。中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)中的杂质，在进一步制备普拉曲沙反应中影响普拉曲沙成品的质量。而普拉曲沙成品目前没有较好的精制方法，所以提高PLQS-6的纯度是亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，将中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)粗品使用精制溶剂加热溶解，活性炭脱色后，降温析晶得到高纯度中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)。

发明人通过深入的研究和探索，对影响精制的因素如：PLQS-6粗品的精制溶剂、溶剂用量、活性炭用量、析晶温度作了进一步研究。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的

将中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)粗品加入精制溶剂加热溶解，活性炭脱色，热滤，滤液降温搅拌析晶，滤饼用精制溶剂洗涤，即得到高纯度的普拉曲沙中间体PLQS-6。

所述的精制溶剂为：甲醇、丙酮、二氧六环、甲乙酮等一种或几种溶剂；优选甲醇。

所述的PLQS-6粗品质量与精制溶剂的体积比为：1：5～20g/ml；优选1：15g/ml。