[发明专利](2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法。该方法以廉价的邻氯苯甲酸为起始原料，经硝化、傅克酰基化、还原，最后经桑德迈尔反应碘代得到(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮。本方法所用原料廉价易得，采用桑德迈尔反应碘代的方法，能提高碘的利用率，具有操作简单，产率高、纯度高，适合工业化生产的特点。

技术领域

本发明涉及一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

恩格列净(empagliflozin)也称依帕列净，它是一类用于II型糖尿病治疗的SGLT-2抑制剂，由勃林格殷格翰和礼来公司联合开发，于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，之后于2014年8月1日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，然后又于2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。

恩格列净的合成路线见CN102574829A、CN102549005A，其中(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮是合成恩格列净的一种重要的中间体。在上述专利文件中，(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成路线为：在氟苯和DMF存在下，2-氯-5-碘苯甲酸与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮。其反应方程式如下所示。

上述合成路线中采用2-氯-5-碘苯甲酸为原料，该原料不易获得且价格很高(1000元/kg左右)，而且使用大量使用高毒性及腐蚀性的草酰氯，不适宜于工业化生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法。该合成方法以廉价的邻氯苯甲酸为起始原料，经硝化、傅克酰基化、还原，最后经桑德迈尔反应碘代得到(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮。本方法所用原料廉价易得，采用桑德迈尔反应碘代的方法，能提高碘的利用率，具有操作简单，产率较高，适合工业化生产的特点。

本发明的技术方案是：一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

1)邻氯苯甲酸(化合物II)经硝酸硝化得到2-氯-5-硝基苯甲酸(化合物III)；

2)化合物III经氯化亚砜酰化后，再与氟苯进行傅克反应得到(2-氯-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮(式IV化合物)；

3)式IV化合物还原后得到(2-氯-5-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物V)；

4)化合物V加入亚硝酸盐和碘代试剂进行重氮化碘代反应得到产品(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物Ⅰ)。

化学反应方程式如下所示：

优选的，所述步骤1)化合物II的硝化可在混酸溶液中进行也可在溶剂中进行，优选采用混酸法，溶剂为浓硫酸。反应温度可控制在-10℃～50℃，优选-5℃～5℃。

优选的，所述步骤2)化合物III的酰氯化在非质子性溶剂中进行，如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等中进行，反应温度可控制在-10～100℃。

优选的，所述步骤2)化合物IV的合成中傅克反应使用路易斯酸，可选三氯化铝、三氯化硼、三氟化硼乙腈等，优选三氯化铝。反应温度可控制在-10℃～110℃，反应溶剂为非质子性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等。

优选的，所述步骤3)化合物V的合成中还原反应可采用铁粉氯化铵法、钯碳加氢法、水合肼还原法、锌粉还原法、硫化物还原法，优先选用铁粉氯化铵法。还原反应溶剂可采用甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等，优选乙醇-水。