[发明专利]一种他达拉非晶型I的制备方法

说明书

本发明提供了一种他达拉非晶型I的制备方法，所述的方法具体为：将他达拉非加入乙酸水溶液中，加热搅拌澄清后，降温至60～95℃向体系中滴加水，滴加完毕，保温析晶，降温至5‑15℃，过滤、烘干，得他达拉非晶型I。本发明提供的制备方法具备溶剂使用量少、溶剂低毒、易于回收、结晶收率高、制备方法简单、重现性好等特点。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种他达拉非晶型I的制备方法。

背景技术

他达拉非，英文名为Tadalafil，是礼来公司开发的一种口服新型磷酸二酯酶(V)抑制剂，其商品名为希爱力。主要治疗男性勃起功能障碍，于2002年获得欧盟批准，2003年11月经FDA批准在美国上市，2005年批准在中国上市。其化学结构式如下式所示：

他达拉非原研礼来公司上市的晶型为晶型I。目前，他达拉非晶型I的制备专利报道较多，其中原研US5859006化合物专利使用甲醇作为结晶溶剂得到晶型I。CN101115484中公开了使用乙酸乙酯、含有DMSO的甲苯、正丁醇、甲醇、氯仿、四氢呋喃和其混合物等多种溶剂制备晶型I。CN102367253公开了使用C₁-C₄醇、乙酸的混合溶剂或C1-C4醇、乙酸和水的混合溶剂制备晶型I的方法。US8063214公开了一种从C₃-C₇酯、酮、DMF、DMA、二氧六环、NMP或任意两种或更多种它们的混合溶剂中进行结晶制备晶型I的方法。CN102181876公开了一种使用乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1,3-二氧五环或其上述任意两种或三种的混合物，或1,3-二氧五环和水以任意比例的混合物制备晶型I的方法。CN101134019公开了一种90％的颗粒具有40um以下的粒径以及含该颗粒度的组合物的方法。US 7417044公开了一种200-600um的他达拉非颗粒及其制备方法。

参照US5859006使用甲醇作为溶剂进行结晶，需要的溶剂比例高达200倍。CN101115484中的溶剂丙酮、正丁醇、四氢呋喃均需要100～200倍溶剂才能将他达拉非粗品溶清，而甲苯、氯仿以及CN102181876报道的甘醇醚类溶剂对人体均有害而不适宜商业化生产。US8063214中使用的酯、酮均需要100倍以上的溶剂才能将他达拉非粗品溶清，DMF、DMA、二氧六环等溶剂对人体和环境均有害。CN102367253公开使用的方法溶剂倍率也超过45倍，溶剂为混合有机溶剂。上述多种专利均倾向于使用混合有机溶剂对他达拉非粗品进行重结晶，溶剂回收利用相当困难，对环境有着不可避免的负面影响，溶剂倍率从数十倍到数百倍不等，商业化生产产能极低，成本高昂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率、操作简便且适合工业化生产的他达拉非晶型I的制备方法，包括如下步骤：

a.将他达拉非加入乙酸水溶液中，加热搅拌澄清后；

b.降温至60～95℃，向体系中滴加水，滴加完毕，保温析晶；

c.降温至5-15℃，过滤、烘干，得他达拉非晶型I。

作为优选的方案：

其中步骤a中所述加热的温度为90～110℃，优选95～105℃；步骤a中乙酸用量相对于每克他达拉非为6～10ml，优选为6.5～8ml；所述的乙酸水溶液中，水的比例为2.5～12.5％，优选5～10％。

其中步骤b所述降温优选至80～90℃；步骤b滴加的水的用量相对于每克他达拉非为6～15ml，优选8～10ml；步骤b所述保温析晶的温度为60～95℃，优选80～95℃；保温析晶的时间为0.5～2小时，优先1.0～1.5小时。

其中步骤c所述降温优选降温至5～10℃；步骤c所述的烘干时温度为40～90℃，优选为60～80℃。