[发明专利]载有药物的维生素B12

说明书

本发明公开一种载有药物的维生素B₁₂衍生物自组装纳米微粒及制备方法与应用。本发明将药物、苯丙氨酸二肽分别溶解于六氟异丙醇，得到溶液A和溶液B；将如式I所示的维生素B₁₂衍生物溶解于六氟异丙醇，得到溶液C；将有机溶剂或其溶液与溶液A混匀，得到溶液D；将溶液B和溶液C混匀后加入到溶液D中，混匀，得到溶液E；将溶液E与水混匀，再加入PEG200混匀，得到溶液F；冷冻干燥，加入水重悬，得到载有药物的维生素B₁₂衍生物自组装纳米微粒。该纳米微粒由于含有维生素B₁₂，从而多个药物分子能通过主动运输的方式穿过肠粘膜进入门脉循环，保证给药剂量达到的治理效果。

技术领域

本发明属于纳米药物载体领域，特别涉及一种载有药物的维生素B₁₂衍生物自组装纳米微粒及制备方法与应用。

背景技术

多肽蛋白质类生物药物目前在药物市场所占的份额越来越大，常见的有治疗癌症和自免疫疾病的单克隆抗体，抗甲、乙型肝炎疫苗，糖尿病治疗剂胰岛素和肠促胰岛素，以及治疗激素缺陷的人生长激素等药物等。但是此类药物更广泛的应用受到了其本身性质的限制，例如：稳定性低、高分子量和亲水性导致难以穿过生物膜造成生物利用度低等等。多肽和蛋白质药物目前主要给药方式还是通过药物注射。但是这种给药方式，由于疼痛，患者的依从性低，并且一些药物注射给药与生理利用途径不同也影响药物的疗效。而免针给药途径，包括多种非侵入性给药方式，如口服给药、鼻腔给药、肺部给药等等，受到广泛关注。

在所有的给药方式中，口服给药是患者依从度最高的，也是最方便安全的。口服多肽蛋白类药物主要受两方面的局限：一是肠胃中的蛋白酶和肽酶极易降解药物；二是该类药物一般分子量比较大，并且在小肠上皮细胞上没有特定的吸收途径。针对上述限制，现阶段有处方组成、包囊技术、大分子复合以及化学修饰等方法，用来改善多肽蛋白质类药物口服吸收。这些方法都可以提高口服蛋白药物的生物利用度，但各有不足。处方组成中的脂肪酸微乳会改变肠胃黏膜表面的完整性，包囊技术中的多糖类结构在吸收效率上还有待提高，大分子复合物以及化学修饰会改变多肽蛋白质类药物的分子结构形态。

维生素B₁₂在肠壁内有特定的吸收途径，由于其分子量比较大(1355Da)，不能通过简单的扩散作用被肠胃吸收。食物中的维生素B₁₂通过胃液的消化而释放出来，并与一种被称为内生因子(intrinsic factor，IF)的胃蛋白酶形成复合物，维生素B₁₂-IF复合物在小肠上皮细胞上有特定的受体蛋白，从而通过受体内吞的方式透过肠道。被小肠上皮细胞吸收后，IF会与维生素B₁₂分离，并将维生素 B₁₂释放到门脉循环中。有报道维生素B₁₂可以直接引导蛋白质或多肽穿过肠壁，提高药物的口服吸收率。但是，这种化学修饰多肽蛋白类药物的方式也有不足：一是多肽蛋白类药物经过化学修饰与维生素B₁₂相连，会影响药物活性；二是肠膜上维生素B₁₂-IF复合物的受体有限，同时受体结合维生素B₁₂受血浆中维生素 B₁₂浓度调控，因此，维生素B₁₂携带蛋白或者多肽药物的剂量常达不到治疗要求。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种载有药物的维生素B₁₂衍生物自组装纳米微粒的制备方法。

本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法得到的载有药物的维生素 B₁₂衍生物自组装纳米微粒。

本发明的再一目的在于提供所述载有药物的维生素B₁₂衍生物自组装纳米微粒的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种载有药物的维生素B₁₂衍生物自组装纳米微粒的制备方法，包括如下步骤：