[发明专利]3－亚甲基异吲哚－1－酮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：式(1)的N‑取代邻氯苯甲酰胺衍生物与式(2)的含端基炔化合物、含氮配体在碳酸钾和铜盐催化剂存在的条件下，在有机溶剂中于80‑100℃下反应，得到式(3)3‑亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物；反应式如下：其中，R¹、R²、R³、R⁴为氢；R⁵为C₁‑C₆烷基或芳香基，芳香基为苯基、苄基或取代苄基；R⁶为苯基、C₂‑C₆烷基、乙酰氧基亚甲基或对甲苯氧基亚甲基。本发明的方法可以高收率的得到3‑亚甲基异吲哚‑1‑酮衍生物；反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，适合于规模化生产。

技术领域

本发明涉及有机化合物的制备技术领域，尤其涉及一种3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物合成方法。

背景技术

异吲哚-1-酮类衍生物具有较好的生物和药理活性，是组成许多天然产物和药物中间体重要的基本结构单元。3-亚甲基异吲哚-1-酮类衍生物具有较好的生物活性，比如抗溃疡、抗炎症、抗高血压、抗白血病及麻醉等。

至今，3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的合成方法主要有以下几种：

1.由邻苯二甲酰亚胺衍生物合成3-亚甲基异吲哚-1-酮(TetrahedronLett.1969,10,1161； J.Org.Chem.1998,58,1740-1745、Tetrahedron Lett.1996,37,7707；Synlett.2004,13,2347、 Tetrahedron.2006,62,706)，但此类方法路线长，要用到维蒂希试剂或格氏试剂等有机金属化合物。

2.由苯甲酰胺类衍生物或苯腈类衍生物为原料的合成方法(J.Org.Lett.2004,6,2511、 J.Org.Chem.2005,70,1432、Org.Lett.2008,10,5281、J.Org.Chem.2008,73,7361)，但这些方法也用到了钯等贵金属催化。

3.由取代的邻碘苯甲酰胺或邻溴苯甲酰胺与炔偶联环化是合成3-亚甲基异吲哚-1-酮类衍生物的主要方法，该方法涉及取代的邻碘苯甲酰胺或邻溴苯甲酰胺与端基炔烃进行 Sonogashira偶联反应，接着环化合成3-亚甲基异吲哚-1-酮类衍生物(Synlett.1997,1435、 Tetrahedron.2000,56,4777、Tetrahedron Lett.2011,52,5508–5511、TetrahedronLett.2012,53, 6789、Tetrahedron Lett.2013,54,3748–3751、Molecules 2013,18,654-665)。但这些方法也均涉及到使用价格昂贵的钯盐化合物作为催化剂。

2009年马大伟等公开了用一价铜盐碘化亚铜在浦氨酸促进下的反应合成3-亚甲基异吲哚 -1-酮衍生物(Org.Lett.,2009,11,1309-1312)。还有文献报道过一种用二价铜盐醋酸铜合成3- 亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的方法(Chin.J.Chem.2013,31,1022-1026)。

从事有机化工的研究工作者都深知取代的邻碘苯甲酰胺或邻溴苯甲酰胺的价格要远比邻氯苯甲酰胺贵，而目前还没有文献报道以邻氯苯甲酰胺高产率合成3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物的方法。因此开发原料价格便宜、反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色化学要求的合成方法非常重要。

有鉴于上述的缺陷，本设计人，积极加以研究创新，以期创设一种新型3-亚甲基异吲哚 -1-酮衍生物合成方法，使其更具有产业上的利用价值。

发明内容