[发明专利]一种雷迪帕韦中间体的制备

说明书

本发明公开了一种式（D）化合物所示的雷迪帕韦中间体的制备方法。该方法以式（A）化合物为原料，经过取代反应、关环反应、Suzuki偶联反应合成式（D）化合物。整条路线简化了步骤，节约成本，且式（C）的后处理过程采用水溶液代替常用的有机溶剂进行析晶，不仅提高了反应效率，也有利于环境的友好。从收率而言，该合成路线的收率提高10%以上。总之，本发明的合成工艺有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种雷迪帕韦中间体的制备方法，属于医药领域。

背景技术

雷迪帕韦是一种丙型肝炎病毒NS5A抑制剂。2014年，雷迪帕韦和索非布韦组成的复方制剂Harvoni®获得美国药品管理局（FDA）批准上市，被批准用于治疗基因1型丙型肝炎。

式（D）化合物，是雷迪帕韦的关键中间体，其化学名称为(1R,3S,4S)-tert-butyl3-(6-(7-(2-((S)-5-(tert-butoxycarbonyl)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-yl)-1H-iMidazol-5-yl)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzo[d]iMidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate，分子式是C45H48F2N6O4,分子量为774.90，化学结构式如下所示：。

目前已有专利WO2013184702和文献J.Med.Chem.2014,57,2033−2046等对该关键中间体的合成工艺进行了详细的报道。

在文献J.Med.Chem.2014,57,2033−2046中，式（C）化合物需要式（A）化合物经过取代反应，生成式（B）化合物，将式（B）化合物进行结晶、纯化处理，再进行下一步反应，得到式（C）化合物，两步收率68.6%，产品外观淡黄色。在制备式（D）化合物中，文献在后处理过程采用柱层析方法，收率达90%。

在专利WO2013184702中，式（C）化合物需要式（A）化合物经过两步反应生成，两步收率72.2%，产品外观褐色。式（D）化合物需要(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸（式E化合物）先成盐分离，再与式（A）化合物进行反应，收率81%，所得产物至雷迪帕韦，收率为47.5%。

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