[发明专利]口服胰岛素组合物

说明书

技术领域

本发明涉及蛋白质药物领域，更具体地，涉及口服胰岛素组合物。

背景技术

胰岛素作为降血糖的生化药用于治疗糖尿病已有88年历史，迄今仍为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者的首选药，亦是越来越多的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的必不可少的药物。目前临床治疗更倾向于对II型糖尿病(2DM)患者尽早使用胰岛素，这样可使胰岛细胞得到修复，同时更好的减少糖尿病所引起的并发症。但由于胰岛素是多肽类药物，会被肠胃道的蛋白水解酶降解而不被吸收，所以口服途径的治疗几乎是无效的，为此，临床常用胰岛素针剂治疗。通常需要胃肠外给予，例如皮下注射。因此，大多数糖尿病患者往往要自己一天多次经皮下注射胰岛素。然而，每天多次注射胰岛素种种局限性是胰岛素疗法的一些缺点，例如疼痛、不方便、频繁地监测血液葡萄糖、病人适用性差顺应性差与餐后胰岛素可利用性难以和餐后葡萄糖控制需求相匹配。此外，如果给予的胰岛素在太长时间，例如因进餐导致升高的葡萄糖水平已被降低后提供治疗作用也可能造成低血糖。这些情况通常导致血糖控制不充分，据信这与许多糖尿病相关慢性并发症(共病)有关。

此外，例如通过在与正常生理递送途径不一致的注射位置(和方式)给予胰岛素也可发生高胰岛素血症(胰岛素的血液浓度升高)。胰岛素以游离单体形式在血液中循环，其分布体积接近胞外液体的体积。在禁食条件下，正常健康人中胰岛素在门(静脉)血中的浓度是，例如约2-4ng/mL，而全身(外周)胰岛素浓度是，例如约0.5ng/mL，转换为例如5:1的比例。在经皮下注射接受胰岛素的糖尿病患者中，门静脉与外周之比变为约0.75:1。因此，在这种糖尿病患者中，肝脏没能得到充分控制血糖所需的胰岛素浓度，尽管外周循环中胰岛素的浓度高于健康对象中发现的。全身胰岛素水平升高可能导致葡萄糖摄取、糖原合成、糖酵解、脂肪酸合成、皮质醇合成和三酰基甘油合成增加，导致可造成葡萄糖利用增加的关键基因表达。

因此，长久以来希望能够制备既不改变生理临床活性又无需注射的胰岛素组合物。出于安全性和方便的考虑，口服给予胰岛素是特别理想的给药途径，因为它尽可能降低或消除了经常反复皮下注射造成的不适。

口服胰岛素的研制已有40余年的历史。目前国内外有关胰岛素口服制剂的研究大多围绕在寻找胰岛素的稳定剂，吸收促进剂及以高分子作为载体，并加入蛋白酶抑制剂的微囊、微球、脂质体或复乳等，但这些制剂普遍存在的问题是吸收差，生物利用度低。从发现胰岛素以来，迄今为止，人们都认为，因消化道内的蛋白降解酶可使胰岛素失活，因此认为哺乳动物消化道内(确切地说是肠道)不可能存在有生物活性的胰岛素。中国专利申请201510445981.5公开了一种口服胰岛素脂质体、微球(囊)、纳米粒(囊)舌下含片的处方及制备方法。中国专利申请201510403993.1公开了一种口服胰岛素肠溶制剂的制备方法。中国专利申请201210494656.4公开了一种长效口服胰岛素缓控释微球的制备方法。人们千方百计从防蛋白酶降解，避开肝脏第一关卡效应的角度出发，设计了各种非注射的胰岛素制剂。口服胰岛素的研制现状报道虽多，应用却难，至今尚未见到实际应用在临床的报道。对蛋白酶降解抑制剂和促吸收剂的研究尚未见突破性进展，口服胰岛素的生物利用度低，不及注射剂量的20％，同时稳定性的问题亦不能解决。这是长久以来口服胰岛素不能面市的主要原因。

本领域仍然需要用于口服的胰岛素。

发明内容

本发明要解决的技术问题

现有技术的口服胰岛素的生物利用度低，不及注射剂量的20％，同时稳定性的问题亦不能解决。目前的长效胰岛素持续时间约24小时，同时缺点是药物吸收差，药效不稳定。长效胰岛素一般不单用，常与短效胰岛素合用，不可作静脉点滴。

本发明的技术手段

本发明提供了口服胰岛素组合物，其包含胰岛素、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、卵磷脂、胆固醇、胆红素、氯喹、微晶纤维素和明胶，各组分的重量份为：胰岛素1重量份、甘氨胆酸钠0.01-0.05重量份、牛磺胆酸钠25重量份、卵磷脂130-150重量份、胆固醇0.5-5重量份、胆红素0.01-0.1重量份、氯喹0.01-0.1重量份、微晶纤维素10-50重量份和明胶2-5重量份。

本发明实现的技术效果

本发明通过大量的实验发现了采用本发明的口服胰岛素组合物能够将胰岛素的持续时间3天以上，显著高于目前市售产品的24小时左右。同时，本发明的口服胰岛素组合物与市售长效胰岛素相比具有更好的降糖效果。

本发明提供了以下内容：