[发明专利]IDO抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了所述的式I、式II、式III或者式IV的药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体、药物组合物及其在治疗与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病方面的用途，具体而言其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用；其中R、R₂、W等基团的定义如说明书所示。初步药物活性研究结果表明其具有显著的IDO抑制活性。同时以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，结果表明本发明化合物具有显著的药代吸收效果，具有较好的临床应用前景。

技术领域

本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此ID O在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。

2010年以前很少有IC50在纳摩尔级的IDO抑制剂化合物，目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市。已有两个化合物在国外进入临床试验分别是美国New link Genetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360化合物，涉及IDO抑制剂的发明专利申请有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545等。

Indoximod(NLG-8189)，一个甲基化的色氨酸，由NewLink Genetics公司研发，作为IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶)通路抑制剂，并且能够逆转IDO介导的免疫抑制，具有非常好的临床应用前景。

目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，现有的IDO抑制剂抑制效力尚不理想，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，一系列具有药物活性的IDO抑制剂有待研究，这对于医药领域具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种IDO抑制剂及其制备方法。

本发明的另一个的是提供包含式I所述IDO抑制剂的药物组合物及其用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体，

其中，

R₂任选自卤素、氢原子、取代或非取代的苯基或者对氟苯胺基、中的一种，其中苯基的取代基任意选自卤素、三氟甲基、氨基中的一种或几种；

R任意选自氢原子、取代或非取代的C_5～12芳基、取代或非取代的5至12个环原子杂芳基、C_1～6烷基、氨基、对氟苯胺基、中的一种，所述的R₅任选自氢原子、或者C_2～8醚基，例如是