[发明专利]靶向CDK和DNA的β‑咔啉衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类具有靶向周期蛋白依赖性激酶(CDK)和DNA损伤双重作用的β-咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备针对恶性肿瘤和抗耐药性恶性肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是仅次于心血管疾病的人类第二大致死病因，据WHO统计，2012年有超过8百万人死于癌症。近三十年来，世界癌症发病率以年均3-5％的速度递增，预计到2020年前，全球癌症发病率将比2008年增加50％，即每年将新增1500万癌症患者。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性以及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。

大量研究表明，从天然产物中寻找新药是防治肿瘤的一条重要途径。天然产物特有的生物活性多样性和良好的类药性，奠定了其成药的较高机率。据统计，从上世纪80年代到现在全世界上市的小分子抗肿瘤新药中，约79.8％来源于天然产物或以其结构为模板进行设计、合成的衍生物或类似物，正在临床或临床前研究的此类化合物为数更多。β-咔啉类化合物是一大类天然存在的吲哚类生物碱，具有结构类似于咔唑的吡啶[3,4-b]并吲哚的平面三环结构骨架。天然存在的β-咔啉类化合物分布广泛，种类多样，主要存在于多种陆地植物和海洋无脊椎动物中。这些化合物一般具有抗肿瘤、抗病毒、抗锥虫等多种生物活性，尤其在抗肿瘤活性方面，作用于多个生物靶点，且其毒性却非常低，这些独特的生物学特性与作用机制受到国内外研究者越来越多的重视。天然产物harmine是骆驼蓬属植物的种子和根中主要一种β-咔啉生物碱，研究发现在较低浓度下阻断DNA复制来抑制癌细胞增殖。近年来研究发现，利用β-咔啉生物碱来设计新的药物分子，通常在β-咔啉的1位和3位进行适当的取代往往能够增强其抗肿瘤活性，降低毒性，在β-咔啉的3位引入碱性基团，能够大大增强其与DNA的亲和性等构效关系信息，这也为β-咔啉类化合物在其它领域的应用提供了基础。

化合物的设计将同时兼顾生物活性，成药性，合成难易三个方面。结合β-咔啉生物碱骨架的结构特点和分子生物学功能特点出发，并结合己经文献报道的β-咔啉衍生物构效关系和药物结构脂水分布系数，本项目以β-咔啉芳杂环看做片状疏水区，饱和的含氮杂环作为亲水区，并通过酰胺或者脲等基团连接到β-咔啉3位，从而设计并合成出具有的新型β-咔啉类衍生物，研究其对肿瘤细胞抑制作用，发现该类化合物对多种肿瘤细胞(包括肝癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、子宫癌等)和耐药肿瘤细胞(包括肝癌、结肠癌、乳腺癌等)增殖都具有强烈的抑制效果，并能够显著阻滞肿瘤细胞周期，抑制细胞周期蛋白CDK1、cycln B，考察β-咔啉芳香环与DNA嵌入结合引起的DNA损伤作用。深入研究这类化合物的药物作用机制和生物学特性，本发明公开了一类具有靶向CDK和DNA损伤的新型β-咔啉类衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。

本发明的目的在于提供一种靶向CDK和DNA损伤的β-咔啉衍生物及其制备方法和医药用途。

本发明的技术解决方案是：

一种具有靶向CDK和DNA损伤的β-咔啉衍生物，具有下述通式Ⅰ的结构：

通式Ⅰ中：R代表或者或者

R¹代表CH₃-，或者R¹代表H，对甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，3,4-二甲氧基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲氧基苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，3-硝基苯基；

Y为形式，可为饱和或不饱和的环状基团，其中R²可以分别独立地选自基团选自H，或C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或带有O,N,S，卤素等杂原子的C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或苯基、取代苯基，及各种杂环基团；X可以为O，或S，或CH₂，或NH，或含取代基团的CH，或含取代基团的N等。

根据上面所述的具有靶向CDK和DNA损伤双重作用的β-咔啉衍生物，其特征是：Y基团尤其特别优选含有各种羟基、巯基、氨基、卤素及烷基取代的饱和含氮杂环如哌啶环、哌啶基哌啶环、吡咯环、哌嗪环、高哌嗪环或吗啉环等。

所述通式Ⅰ的结构中的R、R¹和Y选自如下组合：

R¹＝4-甲氧基苯基，