[发明专利]一种水苏碱衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用

说明书

本发明提供了一种水苏碱衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用，所述水苏碱衍生物具有通式(I)的结构，其合成方法包括：L‑脯氨酸a与甲醛在催化剂催化作用下加氢反应制得N‑甲基‑L‑脯氨酸b；N‑甲基‑L‑脯氨酸b分别与邻氨基苯甲酸、γ‑氨基丁酰胺、谷氨酰胺和甘氨酸在二环己基碳二亚胺（DCC）作用下缩合反应制得水苏碱衍生物B‑1、B‑2、B‑3和B‑4。本发明经药理学实验证明，本发明提供的水苏碱衍生物具有保护神经作用，具有治疗心脑血管类疾病的作用，本发明还提供了所述水苏碱衍生物在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水苏碱衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。

背景技术

脑卒中是严重危害人类生命安全的难治性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。在2008年我国卫生部公布的死因顺位中，脑卒中在城市中为第三位的致死原因，在农村中为第二位的致死原因。流行病学调查显示近年来青年脑卒中的发病率越来越高，其中45岁以下成人发生的脑卒中，在西方国家及国内报道的比例分别为5％和13.44％。脑卒中按其性质分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占卒中病人总数的75％～85％。

缺血性脑卒中治疗有多种治疗方式，药物治疗是目前脑卒中治疗采取的主要治疗方式之一。目前临床使用的治疗药物主要分为以下几类：溶栓药物、抗血小板聚集药物、降纤药物、抗凝药物和神经保护药物等。经过不懈地努力，在缺血性脑卒中治疗药物的研究中已取得了很大进展，但还有很多问题仍未解决。如溶栓“时间窗”扩展的应用范围、抗凝降纤治疗的药物选择和联合使用、神经保护药物的临床有效性和安全性等。随着对脑卒中发病原因和疾病机制研究的深入，我们对治疗靶点的认识也逐渐清晰、全面，这为脑卒中治疗药物的研究和临床使用提供了更多的研究方向。

益母草苦辛、微寒，归肝、心包经，有活血、调经、祛瘀生新、利尿消肿等功效。主治月经不调、崩漏难产、痛经、产后瘀阻等症，素有“血家圣药”、“经产良药”之称。水苏碱(Stachydrine)又称脯氨酸甜菜碱(Proline Betaine)或N,N-二甲基脯氨酸(N,N-Dimethylproline)，是最简单的吡咯生物碱，也是中药益母草的主要有效成分之一。水苏碱的化学结构如下：

现代药理学研究表明，水苏碱具有多方面的生理学活性：可扩张外周血管，增加血流量，抗血小板聚集，降低血黏度；能提高冠状动脉和心肌营养性血流量，减少心肌细胞坏死量，降低血管阻力，改善微循环，减慢心率、减少心输出量等作用，有望成为良好的心脑血管系统疾病的治疗药物；能抑制乳腺癌和子宫肌腺病的发生；具有祛痰、镇咳、松弛支气管平滑肌的作用。

杨解人等研究发现水苏碱对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤具有保护作用(马玉红等.中国实验方剂学研究,2006,12,40-42.)。龙子江等研究发现水苏碱可以明显降低急性血瘀大鼠全血黏度和红细胞比容(HCT)，延长PT和APTT，降低血浆TXB2水平，升高6-K-PGF1α/TXB2比值(朱虹等.安徽中医学院学报,2007,26,38-40.)。卫洪昌等发现一定浓度的益母草水苏碱可以降低肥大心肌细胞的体表面积、Protein/DNA比值以及ROS阳性细胞比例；益母草水苏碱干预降低了肥大心肌细胞浆内p-IκBα(ser32)及核内NF-κB(p65)蛋白的表达水平(郭炜等.Journal of Chinese Medicinal Materials,2012,35,940-943.)。王平等发现盐酸水苏碱对缩宫素导致的子宫收缩具有增强或协同作用(秦美蓉等.Pharmacy Today,2013,23,410-412.)等。