[发明专利]一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法。

背景技术

我国心血管病危险因素流行趋势明显，随着社会经济的发展，国民生活方式发生了深刻的变化，尤其是人口老龄化及城镇化进程的加速，中国心血管病危险因素流行趋势呈明显上升态势，导致了心血管病的发病人数持续增加。总体上看，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。目前，因心血管病引起的死亡占城乡居民总死亡原因的首位，其中农村为44.8％，城市为41.9％。心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题(《中国心血管病报告2014》)。

心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。据统计，我国慢性心力患者人数约在450万，患病率为0.9％，其中男性约0.7％，女性约1.0％。据北京解放军总医院的学者对15年慢性心力衰竭住院患者回顾性分析研究显示：慢性心力衰竭住院患者30天死亡率为5.4％。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一，但是ACEI临床使用中易发生诸多不良反应，如咳嗽、血管性水肿、高血钾、肾功能恶化等，其临床治疗效果也有待进一步提高。

专利WO2007056546公开了一种用于治疗心衰的化合物1，该化合物由化合物2和化合物3通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，化合物1使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1)：993-1004)。据权威机构预测，其全球年销售额峰值有望达到50-100亿美元。可以看出，化合物1是一种极具市场潜力的抗心衰药物，产品已于2015年下半年获FDA上市批准。

现有技术采用干法工艺制备化合物1制剂。专利WO2009061713公开了一种含有化合物1的口服制剂，该制剂采用干法制粒工艺制备，所得制剂均可在20min可以实现70％以上的溶出，但是该方法并未公开具体的技术参数(诸如制粒工艺、大片密度等)，也未暗示对何种具体技术参数的控制有利于工艺水平的提高；实际上，对于化合物1的制剂，实现同样合格的制剂溶出度可以对应不同的制剂工艺，尽管不同的制剂工艺都可以制备得到溶出性能合格的制剂产品，但是通过技术参数的调整可以在工艺水平上得到优化，进而达到简化工艺、提高产品质量(如合格率等)等目的仍然十分有必要。

因此，在现有技术的基础上进行优化，进一步实现制剂工艺的简化以及产品质量的提高是现有技术需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的第一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种含有化合物1的口服制剂，采用干法制粒工艺制备，通过将干法制粒工艺中的大片密度控制在特定范围内，提高了干法制粒的制粒水平，优化了制剂工艺，制剂溶出性能也符合化合物1的临床用药要求。

本发明的上述有益效果通过如下技术方案实现：

一种含有化合物1的口服制剂，所述口服制剂采用干法制粒工艺制备，其特征在于所述干法制粒工艺中的大片包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，大片密度为0.7～1.5g/cm³。