[发明专利]一种灯盏花乙素的合成方法

说明书

本发明提供了一种灯盏花乙素的合成方法，所述方法经步骤(1)由式(Ⅰ)所示结构经氧化关环、脱甲基反应制备得到式(1‑2)所示结构的化合物，再经步骤(2)由式(1‑2)所示结构的化合物经乙酰化、一步糖苷化反应、水解反应制备生成目标化合物，如式(1‑1)所示：其中，R选自未取代或任意被一个苯基取代的C₂～C₅烷酰基、未取代或任意被C₁～C₅烷基取代的苯甲酰基。所述方法合成路线简洁、反应条件温和、操作简单、环境污染小、每步收率及总收率高。

技术领域

本发明涉及天然药物活性成分的全合成，具体涉及一种灯盏花乙素的合成方法。

背景技术

灯盏细辛俗称灯盏花，为菊科植物短亭飞蓬Erigerm breviscapus(Vant.)Hand-Mass的干燥全草，首见于明代医学家蓝止庵所著《滇南本草》，谓：“灯盏花，味苦，性温，能治风湿疼痛”。《云南中草药》明确说明灯盏花主治散寒、解表、活血舒筋、感冒头痛鼻塞、跌打损伤等。灯盏花素是从灯盏花中提取的黄酮类有效成分的总称。目前临床上使用的灯盏花类药品都是以灯盏花素为主要活性成分，其主要药理成分是灯盏花乙素(1-1,Scutellarin，又名野黄芩苷，分子式：C₂₁H₁₈O₁₂，分子量：462.37，CAS：27740-01-8)。《中国药典》2015年版收载的灯盏花素质量标准中，供注射用的灯盏花素原料含野黄芩苷不低于98.0％，供口服用的灯盏花素原料含野黄芩苷不低于90.0％。现代药理研究表明，灯盏花乙素具有增加脑血流量，降低血管阻力，抗血小板、红细胞聚集，降低血液粘度等作用。

灯盏花乙素(1-1)结构

目前市售的灯盏花乙素类制剂的原料药都是从植物灯盏细辛中提取而得，制备过程如下：将灯盏细辛全株研磨成粗粉，采用一定浓度的乙醇水溶液加热回流提取，体系抽滤并浓缩，浓缩物用热水溶解，再分别用乙醚和乙酸乙酯除掉部分脂溶性有机化合物，水层加饱和醋酸铅，析出黄色固体，抽滤，滤饼加酸脱铅，得到的黄色固体再进行聚酰胺柱层析，分别得到灯盏花乙素和灯盏花甲素。市场灯盏花乙素都是依靠这种传统的提取方法得到的。

目前，市场对灯盏花乙素的需求量达到100吨/年，未来将更多，而从植物中提取率不到2.5％。因此，在我国西南地区每年要种植上万亩灯盏花来提取灯盏花乙素。植物提取灯盏花乙素存在的问题是：(1)种植灯盏细辛占用大量的土地资源，同时产品的质量受环境影响较大；(2)灯盏细辛中灯盏花乙素含量低，造成提取率低，成本高；(3)提取的质量不稳定。而目前化学合成的方法均存在原料制备困难、反应收率低、试剂价格昂贵、合成路线长等缺点，不适合于工业化生产。

现有技术对灯盏花乙素的合成进行过探索，但是现有的合成方法存在很多局限。

灯盏花乙素基本上都是通过其中间体灯盏花乙素苷元(1-2，Scutellarien)合成的。

灯盏花乙素(1-1)和灯盏花乙素苷元(1-2)的化学结构

已报道的灯盏花乙素苷元的合成主要有如下所示的五条路线：

路线1：1974年，德国科学家L.Farkas首次报道了灯盏花乙素苷元的合成，他们以2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮(1-3)为原料，通过与对羟基苯甲醛发生羟醛缩合成环、紫外照射下溴代、强碱性条件下脱氢溴酸以及脱甲基四步反应，得到化合物(1-2)。该合成路线的原料(1-3)价格昂贵、需要使用毒性较大的溴素、总收率仅为4％，因此无法应用于规模化生产。