[发明专利]可裂解脂质

说明书

本申请是申请号为201280036307.6、申请日为2012年6月8日、发明名称为“可裂解脂质”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2012/041663的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2011年6月8日，申请号为61/494,882以及申请日为2011年6月8日，申请号为61/494,745的美国临时专利申请的优先权。

核酸的脂质体递送已被用于基于以下的疗法的部位特异性递送：包封的质粒DNA、反义寡核苷酸、短干扰RNA和微小RNA。然而，有效递送核酸至靶细胞和组织以及随后转染此类靶细胞和组织仍然是一项技术挑战。尽管促进治疗剂递送至靶细胞和组织的多重基于脂质体的系统和媒介物是可用的，但在体内和体外应用中仍存在许多问题。例如，脂质体递送系统的明显缺点涉及脂质体的构建，所述脂质体具有足够的细胞培养物或体内稳定性以到达所需靶细胞和/或胞内区室，并且此类脂质体递送系统能够有效释放其包封的物质至此类靶细胞。此外，用于构建此类基于脂质体的媒介物所采用的许多阳离子脂质通常对靶细胞是有毒的，并且相应地可有限使用，特别必需大量以成功递送包封的物质至此类靶细胞。

尽管有上述限制，并且由于基于脂质体的媒介物具有保护和促进递送包封的物质至一种或多种靶细胞的能力，它们仍被认为是有吸引力的载体和治疗剂并且仍将得以继续努力开发。虽然包含阳离子脂质组分的基于脂质体的媒介物已显示出关于包封、稳定性和部位定位的有前景的结果，但仍然需要改进基于脂质体的递送系统。特别地，仍然需要能够以增强的效率将大分子诸如核酸递送至多种细胞类型和组织类型的改进的阳离子和脂质。也仍然特别需要结合有用于递送包封的核酸和多核苷酸的多官能途径的新型脂质。

因此，本发明提供新型化合物、包括此类化合物的药物组合物及其用途的相关方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物用作为促进递送至并随后转染一种或多种靶细胞的脂质体组合物或脂质体组合物的组分。在某些实施方案中，本文所公开的组合物是阳离子和/或可离子化的脂质。在一些实施方案中，已基于所需特征或性质设计本文所述的化合物，例如以增强转染效率或促进特定生物结果。此外，在某些实施方案中，本文所述的化合物采用多官能策略以促进将包封的物质(如，一种或多种多核苷酸)递送至并随后转染一种或多种靶细胞。例如，在某些实施方案中，本文所述化合物的特征在于具有为此类化合物提供相对于其它相似类别的脂质优点的一种或多种融合性、内体或溶酶体破坏和/或可剥离的性质。

本文所述的化合物通常包含其上键合(如，共价键合)有两个或多个官能团或部分(如，疏水性的R₁基团和亲水性的R₂基团)的一个或多个可裂解的(如，可裂解的酶或通过还原、氧化或水解)官能团。例如，本文所公开的是包含可裂解的二硫(S-S)官能团的化合物。还涵盖的是包含能够例如在暴露于生物条件下裂解的任何官能团的化合物，并且为了这一目的(可裂解)此类基团可包括但不限于酯和醚。在某些实施方案中，包含化合物的两个或多个官能团(如，头部基团和尾部基团)使得此类化合物具有两亲性。例如，在某些实施方案中，至少一个官能团是非极性的、亲脂性的或疏水性尾部基团(如，自然出现的脂质诸如胆固醇或C₆-C₂₀烷基)。在某些实施方案中，至少一个官能团是极性的或亲水性的头部基团(如，咪唑)。

在某些实施方案中，本文所述的化合物(如，HGT4001、HGT4002、HGT4003、HGT4004和/或HGT4005)是阳离子或可离子化的脂质，所述阳离子或可离子化的脂质可用作促进或增强递送和释放包封的物质(如，一种或多种治疗剂)至一种或多种靶细胞(如，通过穿透此类靶细胞的脂质膜或与此类靶细胞的脂质膜融合)的脂质体组合物的组分。在某些实施方案中，包含此类化合物的一个或多个可裂解的官能团(如，二硫)允许，例如亲水性的官能头部基团，从化合物的亲脂性官能尾部基团解离(如，在暴露于氧化、还原或酸性的条件下)，从而促进一种或多种靶细胞的脂质双层中的相变。例如，当脂质体组合物(如，脂质纳米颗粒)包括一种或多种本文所述的化合物，一种或多种靶细胞的脂质双层中的相变促进递送包封的物质(如，包封于脂质纳米颗粒中的一个或多个治疗的多核苷酸)至一种或多种靶细胞内。类似地，用一种或多种本文所述的化合物富集脂质体组合物可促进脂质体组合物融合性，从而增强此类化合物胞内递送包封其中的物质(如，多核苷酸)的能力。

在某些实施方案中，所述化合物具有式(I)结构，