[发明专利]一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，其原开发代号为S-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了AstraZeneca公司，2003年8月在美国正式获准上市，商品名为Crestor^＠。

瑞舒伐他汀钙虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在pH 7.4时测得的log D值为-0.33，与普伐他汀(provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1～1.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。

中文名称:瑞舒伐他汀钙

中文同义词:超级他汀钙；瑞舒伐他汀；罗舒伐他汀；超级他汀钙盐；罗苏伐他汀钙；瑞舒伐他汀钙；罗舒伐他汀钙；

化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)；(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}钙

英文名称:Rosuvastatin calcium

CAS号:147098-20-2

分子式:C₄₄H₅₄CaF₂N₆O₁₂S₂

分子量:1001.14

结构式：

熔点：122℃

外观：白色至类白色粉末，无臭，味微苦。

溶解性：略溶于水、甲醇，微溶于乙酸乙酯、乙醇、乙腈、四氢呋喃，极微溶于正辛醇。

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

瑞舒伐他汀钙大约在口服后5小时达到瑞舒伐他汀的最大血浆浓度。绝对生物利用度约20％。瑞舒伐他汀在体内发生了有限的代谢(约为10％)，主要为N-去甲基代谢物和内酯代谢物。N-去甲基代谢物活性约为瑞舒伐他汀的50％，而内酯代谢物则认为是无临床活性的。约90％的瑞舒伐他汀以原形通过粪便排泄，其余部分通过尿液排泄。血浆消除半衰期约为19小时。更高剂量时消除半衰期不增加。

瑞舒伐他汀钙的一个缺点是：在某些情况下，高温高湿光照环境中，它很容易降解，形成的主要产物为内酯降解产物、氧化降解产物和光照降解产物，，这种不稳定性是由其本身所决定的，侧链中碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。

WO01/54669公开了一种含有HMG-CoA降解酶抑制剂的片剂，该专利的特征是含有加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐，以提供碱性环境，但瑞舒伐他汀钙也易形成氧化降解产物，在无防潮保护措施下有可能吸湿，导致稳定性降低，故长期稳定性不足的问题仍不能有效的解决。

中国专利CN93100650中公开了一种含有他汀类化合物的药物组合物，该组合物，是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH少保持在8的碱性介质(例如碳酸盐或碳酸氢盐)来达到稳定作用。单独控制组合物的pH值，还不足以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性问题。胃中的pH值较低，若pH偏高会导致胃部不适，影响胃部pH值也会带来一定的副作用。

中国专利CN00122484中公开了一种含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定药物组合物，该组合物是的特征是以三碱价磷酸盐(例如三碱价磷酸钙)来达到稳定目的。然而该专利在采用国内常用的湿法制粒技术制粒，在干燥的过程中不免处于高温的环境，会影响其稳定性。