[发明专利]一种普拉格雷硫酸氢盐晶型IV及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉格雷硫酸氢盐的新晶型IV及制备方法，属于药物结晶技术领域。

背景技术

普拉格雷，英文名称(Prasugrel)，其化学名称为：2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，结构式如下式(I)。普拉格雷是由美国礼来公司和日本三共公司共同开发的一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡咯雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好地效果，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡咯雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡咯雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。

普拉格雷硫酸氢盐(如式II)有多种晶型。

专利WO2011127300A1(普拉格雷盐的晶型)公开了S1型、S2型和S3型3种晶型，并给出了不同晶型的具体制法。

专利WO2011027988A2(普拉格雷硫酸氢盐的新晶型)公开了I型和II型两种晶型及其制备方法。

专利EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互变异构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核，但并未涉及普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法。

专利CN102099361和US20110124675公开了普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物，并指出该硫酸氢盐具有良好的稳定性、吸收性、低毒性、代谢活性和血小板抑制作用。

专利CN101456864A公开了一种普拉格雷硫酸氢盐、组合物及其制备方法。通过本发明所述实验我们发现了普拉格雷硫酸氢盐一种新的多晶型IV。

发明内容

本发明的目的在于介绍研究过程中发现的普拉格雷硫酸氢盐新晶型及制备方法，为解决现用技术中普拉格雷硫酸氢盐稳定性差，晶体粒度小，晶浆粘稠，不良不良反应高的缺陷提供新的晶型资源。本发明提供了未报道的一种普拉格雷硫酸氢盐的新晶型IV及制备方法。

本发明公开了一种普拉格雷硫酸氢盐的新晶型IV及其制备方法。

本发明提供的技术方案如下：

本发明公开了一种普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是普拉格雷硫酸氢盐的粉末X-射线衍射角度(2θ°)分别为7.5±0.1，8.3±0.1，8.6±0.1，10.7±0.1，12.7±0.1，13.2±0.1，13.5±0.1，14.5±0.1，15.3±0.1，16.3±0.1，17.4±0.1，18.2±0.1，19.1±0.1，20.0±0.1，20.6±0.1，21.4±0.1，22.7±0.1，23.2±0.1，23.6±0.1，24.2±0.1，24.7±0.1，25.0±0.1，25.8±0.1，26.7±0.1，27.5±0.1，28.5±0.1，29.5±0.1，29.7±0.1，31.7±0.1，和38.9±0.1度处具有特征峰。

所述的普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是普拉格雷硫酸氢盐的红外光谱在428±2，470±2，509±2，536±2，586±2，603±2，651±2，673±2，731±2，763±2，798±2，821±2，848±2，879±2，910±2，945±2，977±2，1006±2，1029±2，1064±2，1083±2，1163±2，1197±2，1228±2，1375±2，1392±2，1444±2，1463±2，1498±2，1589±2，1614±2，1706±2，1765±2m^-1处有特征峰。

所述的普拉格雷硫酸氢盐晶体，其特征是差示扫描量热曲线在232±2℃有一个吸热峰

所述的普拉格雷硫酸氢盐晶型IV的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷溶解于有机溶剂中，搅拌下缓慢滴加浓硫酸或者浓硫酸与溶剂混合液，溶液搅拌加热至溶清，冷却结晶至有晶体析出，用常规的方法过滤烘干就可以得到目标产品，如有晶体析出可通过过滤得到产物，或者反应后减压蒸馏溶剂，降温析晶得到目标产物，也可以通过重结晶的方法精制目标产物。

在上述制备反应过程中：

(1)反应溶剂可以为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯类、酮类、醇类、腈类有机溶剂的一种或一种以上，可以选苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、仲丁醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙醚、石油醚、丙酮、丁酮、DMF的一种或一种以上。所用溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应进行即可。溶剂量随溶剂种类不同而变化，但要确保反应物料溶清。