[发明专利]无铜催化点击化学模块分子及其在药剂中的应用

说明书

本发明涉及化学与制剂领域。具体涉及无铜催化点击反应模块分子的制备以及其在药物递送载体的构建和表面多功能修饰中的应用。本发明首先将环辛炔衍生物和脂质体基质通过薄膜分散法形成稳定的脂质体；再利用物理作用高效荷载基因治疗药物或化疗药物，进而形成稳定的药物脂质体；最后，通过无铜催化的点击化学反应，将具有不同功能的叠氮化衍生物按要求，通过化学键的形成修饰到药物脂质体表面。此方法避免了重金属铜离子的毒性，克服了有铜催化带来的DNA降解、蛋白质变性等缺点。在保证高效稳定载药的同时，获得安全、稳定、高效的多功能药物递送系统的构建。

技术领域

本发明涉及化学与制剂领域。具体涉及无铜催化点击反应模块分子的制备以及其在药物递送载体的构建和表面多功能修饰中的应用。

背景技术

“点击化学”是有机化学中一类以温和高效著称的反应的总称，由2001年诺贝尔化学奖获得者、美国化学家Sharpless首次提出，近十几年来发展迅速，在许多领域都有广泛的应用，因其反应条件温和，选择性强以及可以在水相中反应等优点，近年来在医药领域受到越来越多的关注。

其中，以铜离子催化叠氮和末端炔进行Huisgen 1,3-偶极环加成是点击化学中的经典反应，且反应生成的三氮唑具有很好的化学稳定性，因而是一种常用的化学修饰方法。如发明人课题组在前期的研究中，基于铜催化的点击化学反应和层层组装的物理作用，提出了“协同组装”的策略(JACS,2015,137(18):6000-6010)。这种组装手段既避免了单一的化学修饰或物理组装存在的弊端，又同时提高了载体的稳定性和安全性，是一种安全高效的组装手段。但是，由于点击反应过程中引入了铜离子作为催化剂，残留铜离子的生理毒性会导致DNA的降解和蛋白质的变性，在很大程度上限制了该“协同组装”策略在医药领域的进一步发展。

为了进一步拓展“协同组装”策略在载体表面多功能修饰的应用，增加其临床应用的可能性，应用无铜催化的点击化学反应作为化学组装的工具将是一种切实可行的解决办法。无铜催化的点击反应是发生在环辛炔基团与叠氮基团之间，因此，制备两种可应用于递药载体系统的构建和表面修饰的点击反应模块分子是解决以上问题的关键。

发明内容

本发明公开了一类氮杂二苯并环辛炔衍生物(I)、(II)、(III),

其中，R₁代表：

R₂、R₅、R₆各自独立的代表：

R₂代表

R₅代表

R₆代表

R代表-(CH₂)x-CH₃，x＝7-12、-(CH₂)₈-CH＝CH-(CH₂)₈-CH₃或-(CH₂)₈-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₅-CH₃；

R₃代表-(CH₂)x-CH₃，x＝7-19、-(CH₂)₈-CH＝CH-(CH₂)₈-CH₃或-(CH₂)₈-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₅-CH₃；

n＝1或2。