[发明专利]含氨来呫诺和mTOR抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

本发明具体涉及含氨来呫诺和mTOR抑制剂的药物组合物及其应用。本发明将氨来呫诺和mTOR抑制剂联合使用显示了令人惊讶的活性，并据此提供了药物组合物、用于经皮腔内冠脉介入术中用到的介入医疗器械、及在制备防治缺血性心脏病患者的血管狭窄、血管病变、冠状动脉主干病变、PTCA术中的急性闭塞或濒临闭塞、PTCA残留狭窄明显的病变或术后冠状动脉再狭窄病变和防治良性或恶性肿瘤、表皮增殖过度、牛皮癣或前列腺肥大的药物中的用途。氨来呫诺和mTOR抑制剂在细胞抑制、癌症治疗中具有协同活性，同时能够延缓细胞衰老，使得相对应单独使用mTOR抑制剂的AS发生率和血栓发生率降低，并能够促进血管的快速内皮化。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及含氨来呫诺和mTOR抑制剂的药物组合物及其应用。

背景技术

氨来呫诺，通用名为：2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H[1]苯吡喃基-[2，3，-b]-吡啶-3-石炭酸二甲苯酸，也称做CHX3673。英文化学名为：2-amimo-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano-[2,3,-b]pyridine-3-carboxylic acid。

现有技术中氨来咕诺为过敏反应介质阻滞剂，通过稳定肥大细胞的细胞膜，抑制其脱颗粒，从而阻止过敏反应介质释放而起抗过敏效果。1987年氨来呫诺首次被合成，用于治疗过敏性支气管哮喘，后来应用于过敏性鼻炎。1996氨来咕诺被FDA批准用于治疗口腔溃疡，其主要药理作用是通过抗过敏和抗炎作用加速阿弗他溃疡愈合。体外研究证实，氨来咕诺能够强有力地抑制从肥大细胞、噬中性白细胞及单核细胞中炎症介质(组织胺、白三烯)的形成和释放。

mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，mammalian target of rapamycin)是人们在研究其抑制剂雷帕霉素(rapamycin)的作用机理及其耐药性产生原因时发现的。mTOR是蛋白激酶家族中的一员，在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位。

西罗莫司，也叫雷帕霉素是1975年在复活节岛的土壤中发现的由吸水链霉菌产生的一种大环内酯类抗生素，由于复活节岛又名“Rapa Nui”，故得此名。雷帕霉素对念珠菌有抑制活性，特别是白色念珠菌。几年后，在大鼠实验中发现雷帕霉素具有显著的免疫抑制活性，能够预防过敏性脑脊髓炎和反应性关节炎。雷帕霉素由美国惠氏公司开发，1999年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于肾脏移植病人术后的免疫治疗。后续研究发现雷帕霉素及其衍生物具有抗肿瘤活性，并能抑制细胞增生和细胞周期进程，2003年雷帕霉素被FDA批准用于药物洗脱支架。此外，在许多肿瘤组织培养和动物模型，如白血病、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、肝癌等，雷帕霉素均能浓度依赖性的抑制肿瘤细胞生长。为了改善雷帕霉素的药动学特性，更多雷帕霉素衍生物或替代物相继被开发和利用，在此基础上以抑制mTOR为主要作用机制的mTOR抑制剂家族药物被广泛应用于临床。

mTOR抑制剂可以通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其它细胞由G1期至S期的进程，从而使细胞的生长受抑制并最终阻滞细胞的增殖甚至使细胞凋亡。

之后，一些高效、特异性的雷帕霉素衍生物在此基础上改造得到。

如将雷帕霉素的42位-OH用2,2-双羟甲基丙酸进行酯化后得到坦西莫司(Temsirolimus)，对多种肿瘤细胞有良好的抑制活性，2007年FDA将其批准用于晚期肾癌患者的治疗。

依维莫司(Everolimus)为42-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，目前依维莫司在欧洲已被批准作为免疫抑制剂用于实体器官的移植以及联合环孢素A用于预防肾、心移植的急性排斥反应。2009年美国FDA批准依维莫司作为二线药物，治疗使用舒尼替尼或索拉菲尼无效的晚期肾癌患者。单独使用依维莫司治疗非小细胞肺癌和肾细胞癌均处于临床研究阶段。目前依维莫司也被FDA批准用于药物洗脱支架预防支架植入后血管再狭窄的发生。

Ridaforolimus为半合成雷帕霉素衍生物，2005年FDA批准用于治疗软组织和骨骼恶性肿瘤。