[发明专利]一种以1-吡啶-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种以1‑吡啶‑β‑咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用。该氯化铜(II)螯合物的结构式如下式(I)所示，其制备方法为：取如下式(II)所示化合物和二水合氯化铜，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得。本发明所述的氯化铜(II)螯合物表现出比配体及顺铂更强的抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。式(I)和式(II)所示结构如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种一种以1-吡啶-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物及其合成方法和应用。

背景技术

癌症(又称恶性肿瘤)是一种多基因参与的、逐步发展的全身性、系统性疾病。有资料统计显示，癌症在相当多的国家和地区已成为死亡第一诱因，且呈现多样化、持续增高的发病态势，预计到2020年，全球癌症患者将突破2000万，且这种态势在发展中国家更为严重。如何攻克癌症成为医学界的奋斗目标，随着医学科学的发展人们对肿瘤的认识不断深入，肿瘤发生发展的每个环节都可能成为治疗的潜在靶点。

近年来，随着顺铂等药物的临床应用，金属基螯合物抗肿瘤药物已逐渐成为研究热点。金属的固有属性与生物活性配体分子的结合，为一些高效、低毒、谱广和针对靶向活性的新药研发提供了广阔的空间。

β-咔啉类生物碱是一大类天然来源的生物碱，自然界分布广泛。其中从蒺藜科多年生草本植物骆驼蓬种子中所提取出的最为常见的β-咔啉类生物碱，主要包括去氢骆驼蓬碱及骆驼蓬碱。国内外相关研究发现，β-咔啉类生物碱表现出广谱的抗肿瘤活性，且毒副作用相对较小。β-咔啉类生物碱的结构修饰一直备受科研工作者的关注。一般认为，大多数β-咔啉类生物碱的平面共轭结构以及不同取代基团(如苄基(-C₆H₅)、甲氧基(-OCH₃))的存在与其抗肿瘤活性具有显著关系。目前对β-咔啉类生物碱的研究主要包括以下几个方面：一是基于天然产物化学研究从不同科属的植物中发现并进行分离提纯；二是通过有机合成方法对β-咔啉类生物碱进行全合成或半合成，对其结构进行修饰。另外则是对其药理活性(如抗肿瘤活性)进行分子机理研究。如插入DNA，抑制拓扑异构酶、抑制CDK等。但从目前的研究进展来看，β-咔啉类生物碱在天然植物中的含量一般都比较低，而且提取相对比较复杂，不利于对其进行深入研究，而有机半合成方法在产率上虽具有一定的优势，但受到制取成本的限制，因此目前对β-咔啉类生物碱的拓展研究尚显不足。

另一方面，虽然顺铂已成功上市数十年并成功治疗了多种癌症，但是临床结果显示其仍然存在一些问题，例如抗药性以及毒副作用，有一些癌症天然表现出对顺铂的抗药性，还有的癌症在初步治疗后逐渐也表现出诱发性抗药性。临床前和临床实验均表明：非铂类抗肿瘤药物具有广阔的发展前景，但目前以1-吡啶-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物的研究尚属空白。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的以1-吡啶-β-咔啉为配体的氯化铜(II)螯合物，以及它的合成方法和应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:

上述式(I)所示化合物的合成方法为：取如下式(II)所示化合物和二水合氯化铜(CuCl₂·2H₂O)，溶于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物；

上述合成方法的合成路线如下：

上述合成方法中所涉及的原料式(II)所示化合物作为配体参与反应，其化学名称为1-吡啶-β-咔啉(1-Pyridine-β-Carboline)，简称KL。该化合物可自行设计合成路线进行制备，优选下述方法进行制备：以色胺和吡啶-2-甲醛为原料，在第一有机溶剂中反应，经过脱水缩合得到化合物1；然后将化合物1置于第二有机溶剂中，加入氧化剂关环并脱氢，即得；其中：