[发明专利]一种特拉万星侧链癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸9H‑芴‑9‑甲基酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体的涉及一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法。

背景技术

特拉万星(Telavancin)是一种脂糖肽类抗生素，被FDA批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染(complicated skin and skin structure infections,cSSSI)，此次扩大适应症用于金黄葡萄球菌引起的医院获得性细菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia,HABP)和呼吸机相关性细菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia,VABP)。而癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯作为侧链在特拉万星的合成中有着至关重要的作用。

WO0039156报道了特拉万星侧链：癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，其合成路线一：以正癸酰氯2为起始原料，先和甘氨酸甲酯盐酸盐3缩合，然后经铝锂氢还原，再上Fmoc保护，最后经氧化得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，经过4步反应合成，如图(1)所示。合成路线二：以正癸胺7为起始原料，先2,2-二甲氧基乙醛8还原胺化，然后上Fmoc保护，最后水解缩醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，如图(2)所示。

上述方法各有优点，然而都存在：起始原料不易获得、经济成本高，部分操作危险性高的缺陷，不利于工艺放大。因此有必要探索新型的、步骤少、成本低的癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法，该合成方法解决了现有技术中制作原料成本高、难以获得及合成复杂等上述存在的问题。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)以正癸醇为起始原料，经氧化，得到正癸醛化合物；

(2)所得正癸醛化合物经还原胺化，得到N-正癸氨基乙醛缩二甲醇盐酸盐化合物；

(3)所得N-正癸氨基乙醛缩二甲醇化合物经过二步合成，得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯化合物。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷，氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠溶液。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，反应温度为-10～50℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(1)中，反应温度为0～25℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，溶剂为脂肪醇，催化剂为钯碳。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，反应温度为20～100℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(2)中，溶剂为甲醇，反应温度为40～50℃。

本发明进一步改进在于：所述步骤(3)中，包括上Fmoc保护和水解缩醛。

本发明的有益效果是：该种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，以正癸醇为起始原料，先经氧化得到正癸醛，再和2,2-二甲氧基乙胺还原胺化，然后上Fmoc保护，最后水解缩醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯；其制作原料价廉、成本低、操作安全简单，应用性强，便于推广应用，具有大规模工业应用的广阔前景。

附图说明

图1为现有特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技术(一)流程示意图；

图2为现有特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技术(二)流程示意图；

图3为本发明所述特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技术流程示意图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。

如图3所示，一种特拉万星侧链癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：