[发明专利]测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体而言，本发明涉及一种测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法。

背景技术

阿考替胺的化学名称为N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺的盐酸盐三水化合物，其结构式为：

在药品原料药和制剂生产过程中所使用到却最后没有被完全去除的有机溶剂统称为残留溶剂，其残留量如果超过安全值，会对患者人体造成一定影响。ICH指导原则中按危害程度不等，规定了4类溶剂及限度值。根据中国药典2015年版第四部残留溶剂测定法中规定的残留溶剂含量要求及盐酸阿考替胺原料药的合成工艺，必须控制盐酸阿考替胺在合成工艺终用到的有机溶剂甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯的残留量，限度分别为：甲醇为0.3％，异丙醇为0.5％，二氯甲烷为0.06％，甲苯为0.089％。

目前，测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种测定盐酸阿考替胺中残留溶剂的方法，该方法同时检测出盐酸阿考替胺中的甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯的残留量。并且方法的灵敏度高、准确度高、专属性强、重现性好。

阿考替胺原料药的合成路线为：

此工艺中存在的溶剂有：甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯。

根据本发明的实施例，所述方法的分析条件为：

采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱；采用分流模式分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，载气为氮气，通过顶空进样器进样，进行程序升温后检测；检测器为FID检测器。

由此，根据本发明实施例的测定阿考替胺原料药中残留溶剂的方法，通过程序升温直接进样的方式检测，可以有效避免空白峰对目标峰的干扰，从而提高检测准确度，同时采用该方法可以实现对阿考替胺原料药中的多种有机溶剂的残留进行快速高效的分离和含量测定，且该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，从而有效控制药品的质量。

根据本发明实施例的测定阿考替胺原料药中残留溶剂的方法，还可以具有以下附加技术特征：

在本发明的一些实施例中，采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定相的DB-624毛细管色谱柱。

在本发明的一些实施例中，所述残留溶剂为甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯。

在本发明的一些实施例中，对照品溶液和所述供试品溶液均采用二甲基亚砜为溶剂。

在本发明的一些实施例中，对照品溶液的准备过程为：取甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯各适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释成每1ml中含有甲醇0.12mg、异丙醇0.20mg、二氯甲烷0.02mg、和甲苯0.04mg的混合溶液，作为对照品溶液。

在本发明的一些实施例中，供试品溶液的准备过程为：取盐酸阿考替胺0.2g，精密称定，置20ml顶空瓶中，加5ml二甲基亚砜溶解后，作为供试品溶液。

在本发明的一些实施例中，空白溶液配制过程为：精密移取5ml二甲基亚砜置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，作为空白溶液。

在本发明的一些实施例中，采用顶空气相色谱法分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，通过对照品溶液和供试品溶液色谱图中的各残留溶剂相应峰的峰面积，采用以下公式计算盐酸阿考替胺中各残留溶剂的含量：

式中：

m_n—对应甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯的称样量，g；

m—供试品称样量，g；

A_n—供试品溶液记录的色谱图各溶剂的峰面积；

As—对照品溶液记录的色谱图中各溶剂的峰平均面积；

2000—体积和单位换算倍数。

其中，采用顶空气相色谱法进行测定要求各溶剂峰峰面积的相对标准偏差RSD不得过10.0％，相邻溶剂间的分离度低于2.0。

根据本发明的一些实施例，分流比为1:1～20:1，优选为10:1。

根据本发明的一些实施例，载气流速为1.0～3.0ml/min，优选为2.0ml/min。由此，可提高分离效果。