[发明专利]聚乙二醇基肾上腺髓质素前药及其用途

说明书

本发明涉及新型聚乙二醇（PEG）基肾上腺髓质素前药，涉及其制备方法，涉及其用于治疗和/或预防疾病的用途，并涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是心血管病症、水肿性病症和/或炎性病症的药物的用途。

本申请是分案申请，其母案是申请日为2012年12月20日、申请号为201280053588.6、发明名称为“聚乙二醇基肾上腺髓质素前药及其用途”的申请。

本发明涉及新型聚乙二醇（PEG）基肾上腺髓质素前药，涉及其制备方法，涉及其用于治疗和/或预防疾病的用途，和涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是心血管病症、水肿性病症和/或炎性病症的药物的用途。

在肾上腺、肺、肾脏、心肌和其它器官中产生52个氨基酸肽类激素肾上腺髓质素（ADM）。ADM的血浆水平在较低的皮摩尔范围内。ADM是肽的降钙素基因相关肽（CGRP）族的一员并由此结合到由CRLR和RAMP 2或3（降钙素受体样受体和受体活性修饰蛋白2或3）组成的异源二聚体G蛋白偶联受体上。ADM受体的活化导致在带有该受体的细胞中腺苷3',5'-环一磷酸（cAMP）的细胞内升高。ADM受体存在于几乎所有包括内皮细胞的器官中的不同细胞类型上。人们认为ADM被中性肽链内切酶代谢并主要在其中高度表达ADM-受体的肺中被清除[综述参见Gibbons C., Dackor R., Dunworth W., Fritz-Six K., Caron K.M.,MolEndocrinol21(4),783–796 (2007)]。

来自文献的实验数据表明，ADM涉及多种功能性作用，尤其包括血压调节、支气管舒张、肾功能、激素分泌、细胞生长、分化、神经传递和免疫反应的调节。此外，ADM在内皮细胞的增殖与再生过程中作为自分泌因子起到了关键作用[综述参见García M.A., Martín-Santamaría S., de Pascual-Teresa B., Ramos A., Julián M., Martínez A.,Expert Opin Ther Targets,10(2), 303-317 (2006)]。

有大量来自文献的证据表明ADM对完整的内皮屏障功能而言不可或缺，并且给药超生理水平的ADM在包括败血症、急性肺损伤和肠道炎症的动物实验中的多种炎性病况中产生强烈的抗水肿和抗炎作用[综述参见Temmesfeld-Wollbrück B., Hocke A.C.,Suttorp N., Hippenstiel S.,Thromb Haemost；98, 944－951 (2007)]。

迄今为止，在具有可测血液动力学终点的心血管适应症如肺动脉高血压、高血压、心力衰竭和急性心肌梗塞中进行了ADM的临床试验。ADM在患有前述病况的患者中的几项研究中显示了血液动力学效果。但是，效果仅仅是短暂的，并在结束给药后立即终止。这种发现与ADM的已知药代动力学特性充分相关。药效尤其包括降低全身与肺动脉血压和增加心输出量[Troughton R.W., Lewis L.K., Yandle T.G., Richards A.M., Nicholls M.G.,Hypertension,36(4), 588-93 (2000)；Nagaya N., Kangawa K.,Peptides,.25(11),2013-8 (2004)；Kataoka Y., Miyazaki S., Yasuda S., Nagaya N., Noguchi T.,Yamada N., Morii I., Kawamura A., Doi K., Miyatake K., Tomoike H., KangawaK.,J Cardiovasc Pharmacol, 56(4), 413-9 (2010)]。