[发明专利]中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法

说明书

本发明公开了一种中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法，该方法包括样本采集和预处理步骤、自适应建模步骤和混合终点判断步骤。本发明的方法采用批内自适应建模方法，避免了固定校正模型的定期重新校准；在均匀度分析过程中，自动设置监控限，避免人为干预并提高判断准确性；同时可较好地消除混合过程中近红外光谱的噪音，提高监控过程的稳健性。

技术领域

本发明涉及一种在中药配方颗粒生产工艺中的混合过程终点的在线监控方法。

背景技术

中药配方颗粒混合过程是指将中药提取液经浓缩干燥处理后的提取物粉末与适量调节当量用的辅料(例如糊精等)混合均匀的过程，是中药配方颗粒生产的关键环节之一。粉末混合的均匀度不仅影响配方颗粒的外观，而且更影响配方颗粒内在质量的均一性和稳定性，进而影响产品疗效的发挥。目前，中药配方颗粒混合过程具有如下特点：(1)中药配方颗粒种类众多，不同的中药种类与辅料混合时的重量配比、装量各不相同；(2)即便是同种中药，受原药材饮片质量波动以及生产操作的影响，不同批次的同种中药提取物粉末的收率也存在变化，其与辅料的混合配比、装量亦不相同；(3)生产现场通常具备多种规格的混合罐体设备，以应对混合对象的差异。

传统的混合过程监测是通过停机取样、离线分析测试的方法来计算混合均匀度，这种方法需要较长的检测时间和较高的检测费用，易破坏粉末床状态，且不能实时有效的反映混合过程的动态变化并及时反馈至生产过程。2004年9月，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布了《过程分析技术工业指南》，鼓励制药工业采用新的过程分析工具，增强对工艺过程的理解和控制，并保证持续生产出质量满足要求的药品。在《过程分析技术指南》的推动和影响下，近红外光谱技术、热传感技术、傅里叶变换拉曼光谱、声发射等在线分析技术被应用于混合过程监控。其中，近红外光谱技术由于具有无损、快速、准确、信息量丰富的特点，在制药混合过程中应用广泛。

近红外光谱技术应用于中药粉末混合过程监控需结合化学计量学方法对过程数据进行解析，可分为无校正模型和有校正模型两类。

无校正模型主要依据近红外光谱的谱间差异判断混合均匀性，如大多数混合过程在线监控软件中集成的移动块标准偏差(Moving block standard deviation，MBSD)法等。该类方法易受噪音光谱或奇异样本的影响，终点判断缺乏稳健性，甚至可能导致误判。

有校正模型方法是通过建立定量或定性校正模型对混合过程进行监控。例如，中国专利申请201510319170.0公开了一种黄芪配方颗粒混合过程在线质量控制方法，该方法采用了对中药粉末所含指标性成分进行定量分析的偏最小二乘模型；中国专利申请201510473946.4公开了一种正天丸混合过程终点测定方法，该方法以混合均匀样本为对照建立的主成分分析马氏距离判别模型。中国专利申请200710077549.0公开了一种在线监控药物生产混合过程的方法及系统，该方法以不同混合状态样本为参考建立的马尔可夫链判别模型。该类方法需要以标准样品或参考样品作为对照，并根据混合对象和混合操作的变化，定期对校正模型进行更新或维护，以满足模型长期适用性，操作十分不便。

因此，需要一种广泛适用于各种中药配方颗粒的混合过程、操作方便的在线监控混合过程终点的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中药配方颗粒的混合终点的在线监控方法，该方法广泛适用于中药配方颗粒的众多种类、不同辅料的重量配比的混合条件，能够实现在线实时判断混合过程的终点，保证物料混合均匀。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供一种中药配方颗粒混合过程终点在线监控方法，包括如下步骤：

S1：将中药提取物粉末与辅料在混合设备中进行混合，实时在线采集混合过程中的样本的近红外光谱数据，以获得原始近红外光谱数据，将原始近红外光谱数据采用化学计量学方法进行实时预处理，得到预处理后的近红外光谱数据；