[发明专利]合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法。

背景技术

盐酸沃尼妙林(Valnemulin Hydrochloride)属动物专用的第二代截短侧耳素类抗生素，该抗生素于1984年首次由Sandoz公司研发出来，具有抗菌谱比较广、毒性较低等优点。该药物对支原体和多种革兰氏阳性菌，如链球菌、金葡菌、放线杆菌等都有很好的抗菌活性，体外抑菌效果是泰秒菌素的10-100倍，且生物利用度接近100%。1999年，沃尼秒林的盐酸盐由欧共体批准，用于预防或治疗猪痢疾短螺旋体(Brachyspira hyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。2000年在波兰、匈牙利上市,用于治疗猪腹泻和肠炎。该药目前已在全球被广泛地使用，并被养猪专家推荐为控制猪支原体感染的首选药物。2004年1月被欧共体批准为预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪结肠螺旋体病。沃尼妙林具有抗菌机理明确，抗菌活性极强，毒性小、无三致、残留低、对免疫系统无影响等优点，是防治鸡慢性呼吸道病、猪喘气病、放线菌性胸膜肺炎、猪痢疾、猪结肠炎、猪增生性肠炎等疾病的一种敏感高效的新型动物专用抗生素，在国内兽医临床中具有广阔的应用前景。最近的研究表明，沃尼秒林对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）引起的慢性急性胃炎、消化性溃疡、腺癌、胆囊息肉等也有较好的治疗作用，可用于以上疾病治疗或预付的药物。此外，最近的相关研究表明，沃尼秒林能够有效治疗免疫低下病患所发生的具有抗生素抗性的支原体感染。

盐酸沃尼妙林分子结构式

几乎所有报道的盐酸沃尼妙林合成都是在C22位进行对甲苯磺酸化，形成良好的离去基团后再与二甲基半胱胺盐酸盐反应，合成出中间体3。如：薛克友.新兽药盐酸沃尼妙林的合成.2014；冯德鑫等.盐酸沃尼妙林的合成,2010；CN101735123A，2010；CN101597248，2009；US 5164526，1992等，合成步骤一般是：首先将截短侧耳素（1）C22的羟基对甲苯磺酰化，生成截短侧耳素对甲苯磺酸酯（2），再与二甲基半胱胺的盐酸盐进行亲核反应，从而生成重要的中间体—14-O-[(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林（3），然后化合物3与氨基保护了的D-缬氨酸（D-缬氨酸邓盐）经酰基化反应，最后经盐酸脱保护后生成盐酸沃尼妙林，合成路线如下：

在这些报道的合成方法中，均使用二甲基半胱胺盐酸盐作为重要原料进行合成盐酸沃尼妙林，但在制备二甲基半胱胺盐酸盐过程中存在着较为严重的环境污染。另外，该化合物制备成本较高。因此，新的非二甲基半胱胺盐酸盐途径合成盐酸沃尼妙林的制备方法将具有重要的应用价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种改进的非二甲基半胱胺盐酸盐途径合成盐酸沃尼妙林的方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物，所述中间体化合物的化学结构式如下：

。

上述中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）β-羟基异戊酸通过Curtius重排反应得到2-甲基-2-羟基丙胺；

（2）2-甲基-2-羟基丙胺与D-缬氨酸邓盐通过混合酸酐法反应生成酰胺产物：

（3）步骤（2）的酰胺产物在碱性条件下先用甲磺酰氯活化羟基，再与硫代乙酸钾反应，即得到所述中间体化合物：。优选地，步骤（1）所述的Curtius重排反应的过程包括：在碱性条件下，β-羟基异戊酸先与叠氮磷酸二苯酯反应，反应完毕后，再加水回流反应，得到2-甲基-2-羟基丙胺。

更具体地的，2-甲基-2-羟基丙胺的合成：将β-羟基异戊酸溶于有机溶剂，加入有机碱，然后滴加叠氮磷酸二苯酯，滴加完后在室温下搅拌反应3-6 h，接着加入水，搅拌并回流反应2-2.5 h，即生成2-甲基-2-羟基丙胺。产物的分离：反应后，减压蒸干有机溶剂，加入适量的乙酸乙酯，搅拌、并调pH至2-3，分离两相，水相再用适量的乙酸乙酯萃取2-3次。水相再加入适量的乙酸乙酯，并用调pH至9-10左右。分离两相，用水萃取有机相，无水Na₂SO₄干燥过夜，蒸干溶剂后即获得中间体2-甲基-2-羟基丙胺。