[发明专利]用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和III型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法

说明书

本发明涉及用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和III型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法。

技术领域

本发明涉及用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和III型甲苯磺酸索拉非尼的改进的方法。

背景技术

索拉非尼是一种被批准用于治疗原发性肾癌、用于治疗晚期原发性肝癌和放射活性碘耐受性晚期甲状腺癌的活性药物成分。

索拉非尼，也被称为BAY 43-9006并缩写为SRFB，以甲苯磺酸盐的形式，特别是以单甲苯磺酸盐、即由每一分子索拉非尼一分子对甲苯磺酸制成的盐的形式销售。

甲苯磺酸索拉非尼是具有下式(I)的非手性分子：

并具有化学名4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(1:1)。

索拉非尼的合成被详细公开在下述文献中：专利出版物EP1140840；OrganicProcess ResearchDevelopment(OPRD),2002,6,777-781；Drug of the Future(2002),27(12),1141-1147；和OPRD,2013,17(2),221。

在专利EP1140840中公开的被称为路线A，特别是实施例A2、B1和C1a中的合成，似乎是用于制备索拉非尼的有吸引力的合成路线。

晚些时候的出版物WO2006034796公开了在数Kg规模上索拉非尼的工业合成，其中详细公开了进行偶联步骤的具体条件。方法5a公开了I型甲苯磺酸索拉非尼、即具有被称为I型的结晶或多晶型的甲苯磺酸索拉非尼的制备。

活性制药物质甲苯磺酸索拉非尼显示出多晶性，并且许多晶体形式是目前已知的。

在专利出版物EP1797038中，申请人陈述了在销售的药物组合物中包含的多晶型是热力学稳定的多晶型，即熔点为223-231℃的多晶型，也被称为I型或多晶型I。

在同一文件EP1797038中，还公开并充分表征了索拉非尼的其他固体形式，特别是：

–II型甲苯磺酸索拉非尼，具有194℃的熔点，是亚稳定形式，

–III型甲苯磺酸索拉非尼，具有187-190℃的熔点，

–甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶剂化物，其在TGA中损失4.8重量％，

–甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物，其在TGA中损失6.7重量％。

根据EP1797038par.6的教示，被称为II型的晶体型或多晶型已经是现有技术状态的一部分，因为它被首次公开在WO00/42012的实施例1中。

具体来说，EP1797038公开了在50℃直至回流温度的温度下用惰性溶剂处理II型甲苯磺酸索拉非尼来制备I型甲苯磺酸索拉非尼。工作例2提供了用于将II型转变成I型的一些程序。

在EP1797038的实施例1中，从索拉非尼碱开始制备II型甲苯磺酸索拉非尼。

出版物EP1797038还公开了一种用惰性溶剂例如甲醇处理II型甲苯磺酸索拉非尼来制备III型甲苯磺酸索拉非尼的方法。在1天至1周后进行过滤，并将产物在145℃至160℃干燥并热处理15分钟至1小时。工作例3提供了通过将II型在室温下悬浮在甲醇中一周进行所述II型向III型的转化的实施方式。

出版物EP1797038公开了一种用乙醇处理II型甲苯磺酸索拉非尼来制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的方法。在1周后进行过滤并将产物干燥。工作例5提供了通过将II型在室温下悬浮在乙醇中一周进行这种II型向甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的转化的实施方式。过滤后，将产物在室温下干燥。