[发明专利]用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和III型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法

权利要求书

1.一种用于制备式(I)的III型甲苯磺酸索拉非尼的方法：

所述方法包括下列步骤：

1)制备式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物，

包括下列步骤：

a)提供式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼或其水合物在90-95％v/v乙醇中的悬液：

b)向所述步骤a)的悬液添加对甲苯磺酸或其水合物，

c)搅拌，

d)分离式(I-EtOH)的产物甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物，

2)任选地，

a)将分离的式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物悬浮在乙醇中，并且

b)将所述悬液搅拌1至72小时之间的时间，然后分离式(I–EtOH)的产物，

3)在真空下加热在步骤1或步骤2中获得的式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼的水合物是半甲苯磺酸索拉非尼单水合物。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述步骤a)中，式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼或其水合物的悬液的提供通过向式(III)的索拉非尼碱在90-95％v/v乙醇中的溶液添加对甲苯磺酸或其水合物来进行：

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中权利要求1和3的方法以一锅法进行，而不分离化合物式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼或其水合物。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述步骤a)或步骤a)至d)在90-95％v/v乙醇中进行。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述步骤a)或步骤a)至d)中使用7至17体积的90-95％v/v乙醇。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述步骤b)中，添加的对甲苯磺酸的量为0.7至1.2当量。

8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述步骤b)中对甲苯磺酸的添加通过首先添加0.3至0.8当量、然后在晚些时候将剩余的对甲苯磺酸分成一个或多个部分添加来进行。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述步骤b)中，对甲苯磺酸或其水合物的添加分批或逐滴进行。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤3)在95℃至105℃的温度下进行。

11.一种用于制备式(I)的III型甲苯磺酸索拉非尼的方法：

所述方法包括下列步骤：

a)将分离的式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物悬浮在乙醇中：

b)将所述悬液搅拌1至72小时之间的时间，并分离式(I–EtOH)的产物，

c)在真空下加热在步骤b)中获得的式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述步骤c)中的加热在95-105℃之间的一个温度下进行。