[发明专利]一种盐酸曲美他嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸曲美他嗪的制备方法，包括以下步骤：(1)将哌嗪溶解于溶剂中，加酸制备成哌嗪盐；(2)向步骤(1)所得产物中加入2,3,4‑三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂，进行催化氢化反应；(3)反应完成后分离获得油状物，用盐酸酸化，结晶得到盐酸曲美他嗪。本发明具有反应条件更加温和安全，操作简便的优点，同时减少了哌嗪的使用量，所得产品纯度高、收率高，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及一种盐酸曲美他嗪的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸曲美他嗪，化学名称为1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐，英文名称为Trimetazidine dihydrochloride；CAS：13171-25-0；

其结构式为：

分子量339.3，为白色结晶性粉末。

盐酸曲美他嗪是哌嗪类衍生物，临床上用于治疗心绞痛。通过改善心肌能量代谢，不产生正负肌力作用，使心肌缺血症状得到缓解，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生；能减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。

现有技术中报道的盐酸曲美他嗪的制备方法主要有以下几种：

1、美国专利US5142053，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料，以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂，5%钯碳催化下还原而得。

该方法缺点是需要使用大量的无水哌嗪，用量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛摩尔量的2～3倍，并且所得曲美他嗪杂质较高，需多次重结晶方可去除。

2、日本专利JP48032889，以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步法合成了曲美他嗪。

该方法收率只有38%。

3、法国专利FR2493316，以2,3,4-三甲氧基苄基氯和2-哌嗪酮为原料，反应生成4-(2,3,4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用四氢铝锂还原而得。

该方法收率低，2-哌嗪酮不易获得，并且需要使用危险性较大的四氢铝锂。

因此，有必要提供盐酸曲美他嗪的新的合成方法。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种盐酸曲美他嗪的制备方法，以减少哌嗪的使用量，提高产品的纯度和收率。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种盐酸曲美他嗪的制备方法，包括以下步骤：

(1) 将哌嗪溶解于溶剂中，加酸制备成哌嗪盐；

(2) 向步骤(1)所得产物中加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂，进行催化氢化反应；

(3) 反应完成后分离获得油状物，用盐酸酸化，结晶得到盐酸曲美他嗪。

优选的技术方案，步骤(1)中，所述溶剂为甲醇或乙醇；所述哌嗪盐为乙酸盐或磷酸盐。

更优选地，所述哌嗪盐为乙酸盐。

上述技术方案中，加入的哌嗪、溶剂、乙酸的质量比为1∶5～8∶0.7～0.8，在搅拌条件下加热至35～55℃，并保温0.5～1小时。

步骤(2)中，以质量计，加入的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的量为哌嗪的2.2～2.5倍；镍催化剂的量为哌嗪的0.02～0.05倍；十六烷基三甲基溴化铵的量为哌嗪的0.01～0.025倍。