[发明专利]西里帕格多囊脂质体及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体而言涉及一种西里帕格多囊脂质体及其制备方法。本发明西里帕格多囊脂质体包括西里帕格、脂质、表面活性剂、渗透压调节剂和辅助乳化剂，其中脂质包括两亲性脂质、中性脂质和胆固醇。本发明的西里帕格多囊脂质体具有较高的包封率和稳定性，在体外试验中显示由良好的缓释作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种制备西里帕格多囊脂质体的方法。

背景技术

西里帕格（英文名称selexipag）是由瑞士爱可泰隆公司研制开发的一种口服的前列环素受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压。美国FDA于2015年12月批准西里帕格片上市，其规格为200μg、400μg、600μg、800μg、1000μg、1200μg、1400μg和1600μg。欧盟EMA于2016年5月批准其上市。但由于其半衰期较短，患者需要长期服药，使患者顺应性降低。此外，该药物在临床治疗时需要长期服用，长时间频繁给药给患者带来不便，体内血药浓度波动较大，易引发毒副作用。

脂质体主要是由胆固醇和磷脂等组成的类似于生物膜双分子层结构封闭的微小囊泡，是一种新型的药物载体。按照脂质体的结构可将其分为3类：单室脂质体、多室脂质体和多囊脂质体，其中前两者为同心脂质体，而多囊脂质体为非同心脂质体。多囊脂质体注射后，可作为药物贮库随时间释放被包封的药物达到缓释长效作用。将西里帕格制成多囊脂质体，能够使其达到缓释作用，减少给药次数，提高患者顺应性，同时降低因峰浓度过高而引起毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有明显缓释效果的西里帕格多囊脂质体及其制备方法。

本发明所述的西里帕格多囊脂质体具有包封率高，低渗漏，高载药量，药效持久，血药浓度平稳，副作用少等特点。

本发明提供一种西里帕格多囊脂质体，其包括下列组分：西里帕格、脂质、表面活性剂、渗透压调节剂和辅助乳化剂，其中脂质成分包括两亲性脂质、中性脂质和胆固醇。

本发明所述的西里帕格多囊脂质体中，西里帕格与脂质的质量比为1:0.1~1:500，优选为1:50 ~1:300，更优选为1:100~1:200。

本发明所述的西里帕格多囊脂质体中，胆固醇、中性脂质、两亲性脂质的质量比为1:1~100:1~500，优选为1:1~70:1~250，更优选为1:1~30:1~100。

本发明所述两亲性脂质是指具有亲水和亲油两种性质的类脂成分，主要是指磷脂，可选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、硬脂胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂、鞘磷脂、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸中的一种或几种混合物，优选为卵磷脂、大豆磷脂和氢化大豆磷脂中的一种或几种混合物，更优选为卵磷脂或大豆磷脂。

本发明所述的中性脂质是指亲油性类脂，选自三油脂、三辛脂、大豆油、生育酚和角鲨烯中的一种或几种混合物。优选为大豆油或三油酸甘油酯中的一种或几种混合物。更优选为三油酸甘油酯。

本发明所述的西里帕格多囊脂质体中，表面活性剂在水相中的比例为1%~20%，优选为1%~10%，更优选为1%~5%。

本发明所述的表面活性剂为水溶性表面活性剂，选自聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、十二烷基硫酸钠、十二烷苯磺酸钠、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等，优选为十二烷基硫酸钠或十二烷基苯磺酸钠，更优选为十二烷基硫酸钠。

本发明所述的西里帕格多囊脂质体中，渗透压调节剂在水相中的比例为0.01%~50%，优选为0.1%~25%，更优选为0.1%~10%。