[发明专利]具有氧化还原敏感性的靶向聚合物及其载药胶束的制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及具有氧化还原敏感性的靶向聚合物及其载药胶束的制备方法和用途。本发明提供了一种具有氧化还原敏感性的靶向聚合物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述具有氧化还原敏感性的靶向聚合物及其载药胶束的的制备方法和用途。本发明提供的具有氧化还原敏感性的载带疏水性抗肿瘤小分子药物(Drug)的靶向聚合物的Drug‑R‑PGPM对肿瘤靶向治疗具有很大的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及具有氧化还原敏感性的靶向聚合物及其载药胶束的制备方法和用途。

背景技术

随着我们对肿瘤生物学的研究越来越深入，对癌症也有了新的诊断和治疗方法，但癌症仍然是威胁人类生命健康的主要原因之一。这是由于我们无法获得能够选择性地靶向肿瘤细胞，而不会对正常组织产生损害的治疗药物或制剂。目前对于大多数癌症的治疗手段是手术切除，放疗和化疗的结合。但这些疗法对正常细胞非特异性的损害作用，使得患者发病率和死亡率都非常高。所以需要开发能够选择性靶向肿瘤组织，并克服生物屏障，根据肿瘤微环境具有智能化响应机制的制剂。

随着纳米技术与抗肿瘤靶向治疗的相互结合，通过开发各种新型纳米载药系统用于靶向抗肿瘤治疗，成为肿瘤治疗的新挑战。靶向纳米载药系统是通过在其表面修饰受体，抗原或一些靶向分子来靶向肿瘤组织，从而减少其对正常组织的毒副作用。近年来，通过在脂质体或聚合物载药颗粒等纳米载药系统表面修饰靶向肿瘤细胞配体分子，从而达到靶向治疗的目的。并通过增加血液循环时间，来增加局部递送的效果，也已取得了良好的进展。

纳米载药系统已被证实可以提高癌症患者药物化疗的效果。最近研究表明，纳米载药系统表面的修饰不同的靶向试剂，可以进一步提高其治疗效果。这种主动靶向颗粒可以特异性识别大量存在于肿瘤细胞表面的相应受体，从而有效地被肿瘤细胞通过配体/受体介导而内吞，进入肿瘤细胞后，在细胞器如细胞质或细胞核释放化学药物，才能发挥其治疗效果^[1-5]。常用靶向配体主要包括抗体、小分子和核酸适配体等^[6,7]。例如，许多肿瘤细胞表面有高表达叶酸受体(FRs)，但正常细胞表面很少表达。于是，研究者常在聚合物胶束表面修饰叶酸(FA)来主动靶向肿瘤靶细胞，从而提高治疗效果^[8-10]。

多柔比星(DOX)，是一种FDA批准的蒽环类抗生素，在临床化疗中具有广谱的抗肿瘤活性^[11-13]。然而，由于其较短的体内循环时间和非特异性的分布，导致疗效较差，而且产生大的毒副作用，尤其是急性和心脏累积毒性^[14]。因此，需要利用各种纳米载体将DOX包裹，以提高治疗的疗效和安全性，这样制备成纳米载药系统不仅改变粒径，但也很好的控制其组成和性质^[15]。然而，一些传统的载载药系统通常具有较低的载药量伴随着不理想的释放^[16]。过早的释放导致血液循环中的药物损失，甚至可能会导致严重的毒副作用，而缓慢的细胞内药物释放则导致药物的生物利用度降低，以致不足以杀死癌细胞，并可能导致多药耐药性^[17,18]。

制备出对肿瘤细胞特有微环境具有刺激-响应性的聚合物胶束，可以实现胶束在体循环过程中保持稳定，而到达肿瘤组织或细胞后载体能迅速裂解释放药物的目的^[19-22]。最近研究表明，自组装形成内部交联的聚合物胶束已成为有效的策略来减少药物在体循环的损失^[23,24]。在各种纳米材料中，含有二硫键的聚合物材料使用最为广泛。由于二硫键在还原性条件下易断裂，如还原性的谷胱甘肽(GSH)。GSH是一种主要存在细胞内含巯基寡肽，其在肿瘤组织浓度比正常组织至少高4倍^[25]。研究表明，含有二硫键交联的聚合物载药胶束具有很好的载药效率，并在肿瘤细胞内能快速地释放药物^[26,27]。然而，这种聚合物载药胶束虽然能够减少药物在血液渗漏，但不能特异性的靶向肿瘤部位。

发明内容

本发明提供了一种具有氧化还原敏感性的靶向聚合物，其结构如式Ⅰ所示：