[发明专利]具有氧化还原敏感性的靶向聚合物及其载药胶束的制备方法和用途

权利要求书

1.具有氧化还原敏感性的靶向聚合物的制备方法，包括以下步骤：

1)合成Fmoc-PEG-OH：OH-PEG-OH、Fmoc-A、EDCI和DMAP溶解在干燥的有机溶剂中，常温下反应24～48h；反应结束后，反应液经1mM盐酸萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩后，经柱层析分离纯化，然后在极性小的溶剂中沉淀，真空干燥得到Fmoc-PEG-OH；

2)合成Mal-PEG-NH₂：Fmoc-PEG-OH、EMCA、EDCI和DMAP在干燥的有机溶剂中常温下反应24～48h；反应结束后，反应液经稀盐酸萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩后，经柱层析分离纯化，然后在极性小的溶剂中沉淀，真空干燥得到Fmoc-PEG-Mal；将Fmoc-PEG-Mal溶解在干燥的有机溶剂中，加入哌啶，常温下反应3～5h，过滤除去固体，将反应液浓缩后在极性小的溶剂中沉淀，真空干燥得到Mal-PEG-NH₂；

3)合成Mal-PEG-PLGB-PPhe：将Mal-PEG-NH₂和BLG-NCA溶解在干燥的有机溶剂中，在N₂保护下，42～48℃反应48～56h，然后取出部分反应液，在极性小的溶剂中沉淀，真空干燥得到Mal-PEG-PLGB；继续向上述剩余的反应液中加入Phe-NCA，在42～48℃，N₂保护下反应48h～56h，待反应液冷却后，直接在极性小的溶剂中沉淀，真空干燥得到Mal-PEG-PLGB-PPhe；

4)合成R-PEG-PLGB-PPhe：将Mal-PEG-PLGB-PPhe和R-SH溶解在干燥的有机溶剂中，在N₂保护下于15～25℃反应48h～72h；反应结束后，将反应液在极性小的溶剂中沉淀，真空干燥得到固体；将该固体溶解在DMF中，倒入透析袋中透析48h，每隔12h换一次水，除去少量R-SH，然后冻干透析液液得到R-PEG-PLGB-PPhe；

5)合成R-PEG-PLG(HS)-PPhe：将R-PEG-PLBG-PPhe和胱胺盐酸盐溶解在干燥有机溶剂中，加入三乙胺使反应液的pH值为8～9，常温下反应24～36h；在反应液加入过量的DTT，反应24～36h；反应结束后，将反应液倒入透析袋中，透析48h，每隔12h换一次水，然后冻干透析液得到R-PEG-PLG(HS)-PPhe，即为具有氧化还原敏感性的靶向聚合物；

其中，A为疏水性的氨基酸；R为肿瘤靶向分子；

所述具有氧化还原敏感性的靶向聚合物，其结构如式Ⅰ所示：

其中，A为疏水性的氨基酸；R为肿瘤靶向分子；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

2.根据权利要求1所述的具有氧化还原敏感性的靶向聚合物的制备方法，其特征在于：A为苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸；R为叶酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或Angiopep-2；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

3.根据权利要求2所述的具有氧化还原敏感性的靶向聚合物的制备方法，其特征在于：A为苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸；R为叶酸；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

4.根据权利要求3所述的具有氧化还原敏感性的靶向聚合物的制备方法，其特征在于：A为苯丙氨酸，R为叶酸；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

5.根据权利要求1所述的具有氧化还原敏感性的靶向聚合物的制备方法，其特征在于：当A为苯丙氨酸时，其结构如式Ⅱ所示：

其中，R为叶酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或Angiopep-2；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。

6.根据权利要求5所述的具有氧化还原敏感性的靶向聚合物的制备方法，其特征在于：R为叶酸；g＝15～20，m＝12～15，n＝2000～5000。