[发明专利]一种海洋链霉菌、及其环肽化合物在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种海洋链霉菌、及其环肽化合物在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。所述的环肽化合物，其结构式如式I所示。海洋链霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16，其保藏编号为：CGMCC No.12198。本发明从海洋链霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16的发酵培养物中分离得到六个环肽化合物，其中化合物6具有强抗结核分枝杆菌活性，该环肽化合物对结核分枝杆菌具有显著的抑制作用，可以用于制备抗结核药物，用于结核病的治疗，因此本发明为开发新的抗结核药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。

技术领域：

本发明属于天然产物领域，具体涉及一种海洋链霉菌、环肽化合物及其在制备抗结核分枝杆菌药物中的应用。

背景技术：

分枝杆菌是一类病菌的总称，其中最为臭名昭著的当数结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌和布鲁利杆菌，这些病原菌能够使人畜患上严重的传染性疾病，给人类的健康和畜牧业的发展带来严重不良影响，也已经成为了危及公共卫生安全的社会问题和社会发展的沉重经济负担。在世界范围内，结核病已经是传染病死亡的首要原因，超过了之前的人类免疫缺陷性病毒(HIV)所致的死亡率。据2015年世界卫生组织的肺结核年报显示，世界大约有20亿的人群(世界人口的1/3)为肺结核潜伏感染人群，且其中的1/10将可能复发；每年患结核病及死于结核的人口数量分别为960万和150万。另外，结核病和HIV的并发，多重耐药结核菌和泛耐药结核菌及全耐药结核菌的出现和传播等使结核病的防治工作变的更加棘手。

然而，对结核病治疗药物的研发还相当落后，这与日益严重的结核病的控制很不相称。能有效控制结核菌的疫苗依然匮乏。现在用于结核病治疗的一线药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和二线药物(para-水杨酸、链霉素、乙硫烟胺、氧氟沙星、卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星和环丝氨酸)是发现与上世纪的40年代至70年代，并且这些药物的治疗周期较长，需要6个月及其以上的时间。至此之后到2011年间，没有针对结核病治疗的药物被发现。在2012年，首个用于多重耐药结核菌治疗的药物bedaquiline获美国FDA批准，但是，这个药物由于较严重的毒副作用，较长的治疗周期(且与其他药物联合使用)及昂贵的价格，限制其在临床的广泛应用。而在2014年，被欧盟批准硝基咪唑类化合物delamanid是另外一个用于多重耐药或泛耐药治疗的抗结核药物。然而，该药物由于其独特的作用机制仅限于F420-依赖的氧化还原酶没有缺失的结核杆菌的治疗。所以，我们迫切需求具有新颖的作用机制，较现有药物更为有效的，能够缩短治疗周期的，对多重耐药菌株和泛耐药菌株有效，且不与现有的药物拮抗的药物。

海洋及其微生物已经成为了新型抗生素的重要来源。海洋生物来源的化合物及其衍生物有7个被FDA批准为药物，还有13个在I-III期临床试验阶段，这20个已经批准或正在临床试验阶段的海洋药物主要用于抗癌和抗感染等领域，有17个在生源上可能与其共附生的微生物有关。因此，海洋微生物是结构新颖和作用独特的抗感染和抗肿瘤药物的重要来源。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一种具有抗结核分枝杆菌活性的环肽化合物。

本发明的环肽化合物，其结构式如式I所示：

本发明的第二个目的是提供一种能产生上述环肽化合物的海洋链霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16，其保藏编号为：CGMCC No.12198。

本发明的第三个目的是提供如式Ⅱ所示的化合物1-6的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、制备海洋链霉菌Streptomyces atratus SCSIO Zh16的发酵培养物；