[发明专利]一种氟轻松的制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种肾上腺皮质激素类哮喘治疗药物氟轻松的制备方法。

背景技术

氟轻松(ciclesonide)，化学名：11β，21-二羟基-16α，17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α，9-二氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，CSA登记号：67-73-2。

氟轻松

目前，氟轻松的生产工艺存在着收率较低，副产物多等缺点。总之，现有技术中氟轻松的生产成本居高不下，存在着进一步降低生产成本，适宜工业化的需求。

为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备氟轻松的方法，其采用更加廉价易得的反应原料，经多个合成步骤，获得了一种总产率相对更高的氟轻松制备方法。并且，所述方法操作简单，生产成本更低，更适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，工业化工艺生产过程中生产成本高、收率偏低、副产物较多、原材料价格昂贵且不易得的缺点。

为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物：碱金属氢 氧化物：高碘化合物：碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；

步骤3)，冰水浴条件下，将式III化合物溶于丙酮中，以酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物IV；

进一步的，所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍；

步骤4)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式IV化合物，二溴海因或NBS在与高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物V；

进一步的，所述有机溶剂为丙酮，式IV化合物：二溴海因/NBS：高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；

步骤5)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物V的有机溶液中得中间体式VI化合物；

步骤6)，待步骤5反应结束，再以酸作为催化剂脱保护并进一步生成产物式VII的氟轻松；

进一步的，所述低温是-50～-30℃，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式V化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，室温～50℃下，加入酸性催化剂，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式VII化合物；

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；所述酸性催化剂选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸性催化剂的用量为式V化合物摩尔量的4～10倍。

具体的，本申请所述制备方法包括以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温， 于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6-8小时，TLC监测反应进程，加入6～10当量碘甲烷，待反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯和水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；

其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；

步骤2)，丙酮作为溶剂，加入1当量式II化合物，降温至-5～5℃，加入4当量酸性催化剂与1.5～2当量高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾，过滤，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物；