[发明专利]一种苯丙氨酸酯化合物的制备及拆分方法

说明书

本发明提供苯丙氨酸酯化合物的制备方法，经烷基化试剂和西佛碱化合物的烷基化反应，后经水解反应制备得到，能够高收率的得到产物，是一条适合产业化的路线。而且，经拆分后能够得到较高光学纯度的手性氨基酸酯化合物，具备应用前景。本发明通过调节水解反应中酸的量，还能制备得到酸盐形式的苯丙氨酸酯化合物。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种苯丙氨酸酯化合物的制备及拆分方法。

背景技术

苯丙氨酸化合物在美国专利US5246943(申请日：1992-5-19，申请人：Warner-Lambert Company)中公开，反应路线如下：

在另一篇美国专利US5658943(申请日：1995-1-5，申请人：Warner-LambertCompany)中，苯丙氨酸化合物被报导用于苯丙氨酸衍生物的制备，该苯丙氨酸衍生物是一种内皮素拮抗剂。另外，盐酸盐形式的苯丙氨酸酯也在该美国专利的实施例1中制备得到。

考虑到苯丙氨酸类化合物在苯丙氨酸衍生物制备中的作用，有必要开发苯丙氨酸类化合物的制备工艺，以用于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种苯丙氨酸酯的制备以及拆分方法。不仅是一条收率高，适合产业化的路线，而且，经拆分后，能够得到手性的苯丙氨酸酯化合物。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

由烷基化试剂与西佛碱反应，生成烷基化的西佛碱。反应式如下：

烷基化的西佛碱在酸的作用下水解，即制备得到苯丙氨酸酯化合物。反应式如下：

其中，R₁，R₂为C1-C8的烷基，P_G为羟基保护基。所述羟基保护基为苄基，对甲氧基苄基、对硝基苄基。

上述水解反应中所使用的酸为无机酸。所述无机酸为盐酸。所述苯丙氨酸酯化合物的盐如盐酸盐可以通过加入酸的量控制。所述酸与烷基化的西佛碱化合物的摩尔比为1.5～3.0，优选地为1.5。这时生成苯丙氨酸酯化合物。当摩尔比为3.0～4.0时，生成酸盐形式的苯丙氨酸酯化合物。

其中烷基化试剂与西佛碱的反应在碱的作用下进行。所述碱为无机碱，如乙醇钠，吡啶，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。优选地，为乙醇钠。所述反应溶剂为醚类溶剂，卤代烷烃类、芳香烃类或酯类溶剂，如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等。所述反应温度为0～20℃,优选0～5℃。

上述烷基化试剂由式Ⅰ化合物与氯化试剂反应制备，反应路线如下：

其中，R₁为C1-C8的烷基，P_G为羟基保护基。

所述氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷。所述反应温度为0～50℃，优选10～20℃。

本发明比较优选的一个实施方式为：制备苯丙氨酸乙酯化合物。包括烷基化反应和水解反应两个步骤。分别为烷基化试剂与西佛碱的烷基化反应，反应式如下：

烷基化的西佛碱化合物与酸的水解反应，反应式如下：

进一步地，本发明提供了一种苯丙氨酸酯化合物的拆分方法。以手性酸为拆分剂。所述拆分剂可以为L-酒石酸，L-苯甲酰基酒石酸、L-苹果酸、脯氨酸、樟脑磺酸、乳酸、扁桃酸、二对甲氧基苯甲酰酒石酸等。优选地为酒石酸。