[发明专利]一种4-吲哚基香豆素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及到一种4‑吲哚基香豆素衍生物及其制备方法和应用，本发明利用4‑三氟甲磺酸酯基类香豆素在三氟乙酸钯的催化下和吲哚化合物发生偶联反应得到如下结构。本发明提供的4‑吲哚基香豆素衍生物对多种肿瘤细胞表现出了优异的抗肿瘤活性，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗癌药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类4-吲哚基香豆素衍生物及其制备方法，以及该类化合物作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。

背景技术

在医学上癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不受正常机体生理调节，破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。恶性肿瘤生长速度快，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。

香豆素（coumarin）是含有苯并α-吡喃酮母核的一类天然化合物的总称，其广泛存在于自然界中，如白柠檬素、呋喃香豆素、花椒毒酚、吡喃香豆素等。香豆素类化合物具有多种生理活性，如：抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗HIV、抗微生物和抗菌、降血压等作用，香豆素类化合物不仅能直接抑制癌细胞，还可以通过增强机体免疫能力产生抗癌作用，因此在临床上有广泛应用，合成并筛选出高效低毒的香豆素类化合物已经成为药物研发工作的重要方向之一。Devji等人(Bioorg. Med. Chem. Lett.2011, 21, 5770-5773)以7-羟基香豆素为母体合成出对胰脏癌细胞PANC-1具有抑制活性的简单香豆素衍生物，在6.25μM浓度下，24h就可以100%抑制PANC-1的存活。Via(J. Med. Chem. 1999, 42, 4405-4413)等人对花椒毒素和香柑内酯进行修饰，合成得到的苯并呋喃香豆素对人宫颈癌Hela细胞和人白血病HL-60细胞具有非常显著的抑制能力。Sashidhara等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20,7205-7211)将查尔酮引入香豆素的6-位，合成出系列查尔酮香豆素，对宫颈癌C33A细胞具有抑制活性（IC50=3.59μM）,而对正常纤维细胞NIH3T3细胞没有毒性，可以作为抗癌类先导化合物进行进一步研究。Maresca小组(J. Am. Chem. Soc.2009, 131, 3057-3062)报道了一系列香豆素类碳酸酐酶抑制剂，化合物的水解产物能够与碳酸酐酶的活性部位结合，其延伸的两条链有效地进入酶的活性位点，而不是与锌离子作用，抑制剂直接与活性位点结合而不是与金属酶相互作用的发现为今后靶向药物的设计提供了一个新的方向。2011年Hwu(J. Med. Chem. 2011, 54, 2114-2126)报道了一系列具有抗HCV病毒的香豆素类化合物，其中7个能够有效抑制HCV亚基因复制子在Huh5-2细胞系复制，构效关系显示，香豆素环的存在是抗病毒活性的一个必备基团，呋喃糖核糖部分能增加抗HCV活性，这些数据对进一步研究抗丙肝病毒药物有重要参考价值。

4-取代的香豆素化合物由于其独特的结构，具有较多的生物活性价值。如作为抗菌、抗癌药物等（Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 864；J. Med. Chem. 2003, 46,5437.）。设计简单高效的路线从易得的原料出发合成得到4-取代的香豆素化合物对研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。

发明内容