[发明专利]一种用于制备AZD9291的中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种可用于制备抗肿瘤药物AZD9291(Osimertinib)的有机中间体及该中间体的制备方法和应用。

背景技术

AZD9291(Osimertinib，商品名：Tagrisso)由英国阿斯利康公司研发，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者，美国FDA于2015年11月份批准其上市。因为Tagrisso是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。如果Tagrisso能最终获批作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，有望达到阿斯利康30亿美元销售峰值的乐观商业预期。Tagrisso获得了FDA的“突破性药物”和“罕见病药物(孤儿药)”认定以及“优先评审”的奖励，成为现代小分子药物开发的又一个典范。其化学结构如式I所示：

目前AZD9291(Osimertinib)的制备主要包括三种方法：

方法一(WO2013014448,2013；J.Med.Chem.,57(20),8249-8267,2014；J.Chem.Res.,39(6),318-320；2015)，合成路线如式II所示。该方法以2-甲氧基-4-氟苯胺为起始原料，首先硝化得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(5)，之后N,N,N’-三甲基乙二胺亲核取代氟原子，再用铁粉还原硝基，随后还原形成的氨基与丙烯酰氯反应得到AZD9291(Osimertinib)，反应收率为17％。

该路线采用铁铵还原硝基，反应后处理要用离子交换树脂纯化，一定程度上制约了AZD9291(Osimertinib)工业化生产。

方法二(CN 104817541,05Aug 2015)，在方法一的基础上稍做改进，采用引入保护基的方式，制备得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到AZD9291(Osimertinib)。合成路线如式III所示。

该路线引入了保护基团，增加了反应步骤，也增加了AZD9291(Osimertinib)工业化生产成本。

方法三(CN 104910049,16Sep 2015)，合成路线如式IV所示。其方案为：以2-氟-4-甲氧基苯胺为原料，经酰胺化、取代、硝化、还原和胍基化制得N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-胍基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(11)，再与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22)环合制备得到AZD9291(Osimertinib)。该路线未给出中间体22的制备方法，且总收率不算高。

因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。

发明内容

本发明旨在提供一种用于制备AZD9291的中间体。

本发明还提供了该中间体的制备方法和应用。

本发明技术方案为：

一种有机中间体，1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，其化学结构如式V：

上述有机中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍合成的路线如式VI所示，制备方法包括以下步骤：

(1)以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(25)和单氰胺为原料，制备得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(26)；

(2)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(26)和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(27)。