[发明专利]一种用于制备AZD9291的中间体及其制备方法和应用

权利要求书

1.1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，其化学结构如式(A)所示：

2.1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：

(1)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺和单氰胺反应，得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；

(2)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代反应，得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍。

3.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：

将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺、酸、单氰胺水溶液与溶剂混合，50～90℃反应12～36h；

所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸、单氰胺的摩尔比为1:1～3:1～3；所述的酸选自盐酸或硝酸；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.01～4mol/L；所述的溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。

4.根据权利要求2所述的1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：

将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱和溶剂混合，加热至70～110℃反应6～24h；

所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱的摩尔比为1:1～3:1～5；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；所述溶剂选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇。

5.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：

将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺、酸和单氰胺水溶液与溶剂混合，60～90℃反应12～30h；反应结束，加入冰水稀释反应液，过滤，向母液中加入20wt％～40wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，调节反应液pH至12～14，搅拌10min～1h；过滤出固体烘干得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；

所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸和单氰胺的摩尔比为1:1～2:1.5～2.5；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.1～2mol/L；所述单氰胺水溶液浓度为0.2～0.5g/mL；所述酸选自20wt％～40wt％盐酸或50wt％～65wt％硝酸；所述的溶剂选自乙醇或甲醇。

6.根据权利要求2所述的1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：

将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺和二异丙基乙胺与溶剂混合，80～105℃下反应8～20h得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍；

所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～2:1～3；所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

7.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺通过以下方法制备：

将2-甲氧基-4-氟苯胺加入到95wt％～98wt％的硫酸中，搅拌，冷却至0～20℃，加入硝化试剂并控制温度在此范围内，而后继续反应1～10h；反应液倒入冰水中，搅拌，慢慢加入碱的水溶液，调节反应液pH至8～10.5，搅拌10min～1h；生成固体过滤后烘干得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺；

2-甲氧基-4-氟苯胺与硝化试剂的摩尔比为1:1.2～2.5；所述2-甲氧基-4-氟苯胺与95wt％～98wt％的硫酸用量比为0.1～2mol/L；所述硝化试剂选自硝酸钾、硝酸钠或50wt％～65wt％的硝酸；所述碱的水溶液中碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，碱的水溶液浓度20wt％～40wt％。