[发明专利]双取代吲哚-2(1H)-酮类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种双取代吲哚‑2(1H)‑酮类衍生物及其制备方法和应用，所述双取代吲哚‑2(1H)‑酮类衍生物的化学结构式如下所示：上述衍生物可以用于在抗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明涉及双取代吲哚-2(1H)-酮类衍生物，本发明还涉及它们的制备方法以及医药用途。

背景技术

近年来，肺癌的死亡率无论在男性或在女性癌症患者中均排在第一位，已成为严重危害人类健康的重大疾病之一。因此，寻找治疗肺癌的新型有效药物具有重要的实际意义。肺癌的发生发展是多因素、多基因、多途径的复杂过程，其中细胞生长失控是一个重要因素，并常以细胞信号转导异常为主要特征。

肺癌的治疗手段有手术、放疗和化疗。一线的化疗药物多属于细胞毒类药，具有不良反应多、选择性差的缺点。抗肺癌药物的研究已从传统的非选择性细胞毒药物向针对肺癌发生机制的新型靶向药物发展。寻找针对多个信号通路、多个作用靶点的肺癌治疗药物也成为药物化学研究的活跃领域。

RAF-MEK-ERK通路和PI3K-PDK1-AKT通路在肺癌中被大量激活，在肺癌细胞的增殖、分化、侵袭、转移等过程中发挥着重要作用，且两条通路间存在通路信号交联作用(Cross-talking)。大量的研究表明，使用特异性激酶抑制剂或RNA干扰技术可以显著抑制癌细胞的增殖、转移和侵袭能力。

RAF-MEK-ERK通路是丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated proteinkinases,MAPK)家族主要成员之一，通过三级级联放大方式发挥作用。首先，大量的细胞外因子(如PDGF、IGF和VEGF)与细胞膜相应受体结合，激活RAS蛋白(K-RAS、N-RAS和H-RAS)。活化型的RAS可以磷酸化下游的RAF(A-RAF、B-RAF和C-RAF)，并随后激活MEK(MEK1和MEK2)以及后续的ERK(ERK1和ERK2)。ERK被激活后，可以迅速作用于200多个下游底物，如作用于细胞质内的底物如RSKs、Paxillin、IQGAP、MSK1/2等；另一方面，磷酸化的ERK(PhosphorlatedERK,p-ERK)等以二聚体的形式转移至细胞核内，作用于细胞核内的大量底物，如Elk-1、c-Fos，这些大量的下游底物调控着细胞的转录、增殖、生长、分化和迁移等各个环节。

RAF-MEK-ERK通路的高表达和持续激活与肿瘤的发生发展密切相关，是癌症的发病和耐药的主要机制之一。统计数据表明，在近30％的肿瘤中可观察到RAS的突变，突变型的RAS可以导致持续的RAF磷酸化和MEK的激活^[9]。另外的报道显示，在70％的黑色瘤，100％的多毛黑色素瘤和41％的肝癌中存在B-RAF的突变。B-RAF^V600E在各种B-RAF突变癌症中占到了90％，例如恶性黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌和甲状腺乳头瘤。即使缺乏细胞外信号刺激时，B-RAFV^600E仍可以将自身放大信号500倍然后促进MEK及ERK的强烈活化，这使得具备B-RAF^V600E通路信号的癌细胞不依赖细胞外的细胞因子刺激而能自主大量激活下游通路。同时，在许多其他恶性肿瘤中，例如甲状腺癌，大肠癌和乳腺癌，RAF-MEK-ERK通路也被不同程度的过度激活。