[发明专利]一类三萜化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及如下所示的一类三萜化合物及其制备方法和用途。该类化合物经多次体外免疫抑制活性测试具有明显的抑制小鼠淋巴细胞增殖的作用，有望在制备免疫抑制药物中应用。本发明可为研制新的治疗自身免疫疾病和器官移植排斥反应等方面的药物提供先导化合物。

技术领域

本发明属于药物应用技术领域，具体涉及一类骨架较稀有的三萜化合物，以及该类化合物的制备方法和在制备具有强效免疫抑制作用的药物中的用途。

背景技术

人类免疫功能的失调可导致多种疾病的产生，如红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合症和自身免疫性肝炎等。随着基础和临床免疫学的发展，许多原因不明的疾病也可以通过自身免疫反应来解释。自身免疫反应不仅能导致自身免疫疾病的产生，而且其本身存在恶性循环，可使疾病迁延不愈，预后不良。一直以来，人们主要应用免疫耐受的原理，采用免疫抑制剂来治疗自身免疫疾病，并且在改善症状方面取得了一定的效果。另一方面，随着外科手术技术的改进和治疗水平的提高，器官移植日渐普及，免疫抑制剂在器官移植排斥反应的预防和治疗中起着极其重要的作用。

免疫抑制剂(Immunosuppressor)是对免疫有抑制作用的药物，目前已广泛用于器官移植、抗排斥反应、自身免疫性疾病、新生儿的Rh溶血和过敏反应的治疗。目前临床应用的免疫抑制剂主要分为以下几种：(1)化学制剂类，如烷化剂类的氮芥；(2)激素类，如糖皮质激素；(3)真菌代谢产物，如环孢素A(Cyclosporin A,CsA)；(4)中药及其有效成分，如雷公藤、红花。大部分免疫抑制药物对免疫的多个环节均有抑制作用，使其具有明显的毒副作用，主要是骨髓抑制，肝、肾毒性等。长期应用还可能导致机体的免疫功能下降，并且可能提高肿瘤发病率。因此，寻找新的高效低毒的免疫抑制剂具有重要意义。

中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。目前已发现一些有免疫抑制作用的中药，如雷公藤、红花、青藤、山茱萸、白芍。同时，天然产物具有结构骨架多样性的特点，使其成为药物先导结构的重要来源之一。

大戟科叶下珠属植物全世界共有600多种，主要分布于热带及温带地区。我国有33个种4个变种，主要分布于长江以南各省区，北方较罕见，是传统的中草药，有平肝清热、利水解毒之功效，民间常用来治疗痢疾、腹泻、肠炎、肾炎水肿、黄疸性肝炎、尿路感染和小儿疳积，糖尿病和乙型肝炎等疾病。近年来，学者们对该属植物的兴趣大大增加，并在其化学和药理性质以及临床研究方面有了实质性的进展。海南叶下珠(PhyllanthushainanensisMerr.)也是叶下珠属的一种，产于海南三亚、白沙、保亭、东方、昌江等地，生于低海拔山地疏林下或灌木丛中。

发明内容

本发明涉及的化合物为一类骨架非常稀有的三萜化合物，在免疫抑制生物学实验中，被发现对小鼠的淋巴细胞增殖具有强效抑制作用，由此可能对免疫系统疾病具有治疗作用，从而在制药领域有巨大的潜在用途。

本发明的一个目的是提供一类具有药用价值的三萜化合物。

本发明的另一目的是提供一种从海南叶下珠植物中提取本发明化合物的方法。

本发明进一步的目的是提供一种治疗免疫性疾病的药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述化合物和组合物在制备免疫抑制药物方面的用途。

本发明通过对大量植物提取物和天然单体化合物的筛选中，从一大戟科叶下珠属的植物海南叶下珠中分离出三种三萜化合物，所述三萜化合物的结构特征是达玛烷骨架三萜的侧链形成螺环片段(1,6-dioxaspiro[4.4]nonan-2-one)，尤其是其A环上延伸连接了一个四元环接五元环的新颖螺环片段(3H-spiro[benzofuran-2,1'-cyclobutan]-3-one)的一类非常稀有的碳骨架。

本发明一方面提供选自以下化合物的三萜化合物：